Atypowa przewlekła sarkoidoza z objawami wielonarządowymi i opornością na leczenie: opis przypadku
O autorze
Dino-Josip Ključarić, mag. theol., jest prezesem Chorwackiego Stowarzyszenia Chorych na Sarkoidozę. Od ponad dwóch dekad żyje z przewlekłą postacią atypowej sarkoidozy, łącząc osobiste doświadczenia z wiedzą akademicką i zaangażowaniem społecznym. Jest autorem licznych tekstów i projektów edukacyjnych poświęconych zwiększaniu świadomości na temat sarkoidozy, wspieraniu pacjentów oraz rozwijaniu wielodyscyplinarnego podejścia do leczenia.
Streszczenie
Przedstawiamy 45-letniego pacjenta z Zagrzebia, wcześniej aktywnego sportowca, a następnie pływającego rekreacyjnie, u którego pierwsze objawy pojawiły się we wczesnej dorosłości w postaci duszności, obfitych nocnych potów i wysypek skórnych.
Sarkoidoza jest przewlekłą chorobą ziarniniakową o nieznanej etiologii, która może zajmować niemal wszystkie układy narządów. Klasyczny obraz obejmuje objawy ze strony płuc i układu limfatycznego, jednak postacie atypowe często prowadzą do opóźnień diagnostycznych i błędnych interpretacji.
W ciągu 20 lat u pacjenta rozwinęły się narastające bóle stawów skokowych, pięt i ścięgien, epizody sepsy (później powiązane ze zmianą ziarniniakową w śledzionie), silne bóle ścięgien, parestezje oraz przemijające epizody naczyniowo-mózgowe. Ostateczne rozpoznanie sarkoidozy (D86.9) postawiono po 12 latach szeroko zakrojonych badań, obejmujących BAL, biopsję szpiku kostnego, biopsję rumienia guzowatego, spirometrię, DLCO i oznaczenia markerów laboratoryjnych (ACE).
Pomimo początkowego leczenia kortykosteroidami i metotreksatem choroba okazała się oporna na leczenie, a długotrwała terapia kortykosteroidami doprowadziła do retinopatii i utraty wzroku w lewym oku. Później potwierdzono neuropatię cienkich włókien (dodatni wynik QST), przewlekłą radikulopatię oraz znaczny przerost błony maziowej z zapaleniem wielu pochewek ścięgnistych, co skutkowało poważnymi ograniczeniami funkcjonalnymi wymagającymi korzystania z pomocy do chodzenia. Wprowadzono leczenie leflunomidem (Arava), jednak bez efektu. U pacjenta wystąpiły również epizody tachykardii spoczynkowej z przejściowo podwyższonymi wartościami CK i troponin, budząc podejrzenie sarkoidozy serca.
Wniosek: Przypadek ten ilustruje znaczenie rozpoznawania nieswoistych objawów sarkoidozy, a także rolę pacjenta w aktywnym poszukiwaniu opieki medycznej i opinii różnych specjalistów. W tej opornej na leczenie postaci, z nasilonymi objawami mięśniowo-szkieletowymi i neurologicznymi, wskazane jest leczenie biologiczne.
Komponent neurologiczny
Potwierdzony za pomocą:
Testu pochyleniowego (omdlenie wazowagalne),
Badania QST (dodatni wynik w kierunku neuropatii cienkich włókien),
MRI mózgu i rdzenia kręgowego (opisane zmiany demielinizacyjne),
Punkcji lędźwiowej (bez swoistych biomarkerów stwardnienia rozsianego).
Komponent mięśniowo-szkieletowy
Potwierdzony w badaniu ultrasonograficznym stawów: znaczny przerost błony maziowej powodujący zapalenie ścięgien i wielu pochewek ścięgnistych w licznych stawach, szczególnie skokowych i nadgarstkowych. Natężenie bólu sięgało 8–9/10, z ograniczeniem sprawności i koniecznością korzystania z kul.
Próby leczenia:
Wprowadzono leflunomid (Arava), jednak po 5 miesiącach nie wykazał skuteczności klinicznej.
Dawki kortykosteroidów stopniowo zmniejszano, ale objawy mięśniowo-szkieletowe nadal dominowały.
Objawy sercowe
Epizody tachykardii spoczynkowej,
Nieznacznie podwyższone wartości CK i troponiny przy przyjęciu w trybie nagłym,
Omdlenie z CK do 550 kilka dni później, interpretowane jako możliwe przejściowe uszkodzenie mięśnia sercowego (podejrzenie sarkoidozy mięśnia sercowego, niepotwierdzone w MRI).
Aktualny stan i możliwości leczenia
W wieku 45 lat u pacjenta występowały nasilone objawy mięśniowo-szkieletowe (przerost błony maziowej, zapalenie wielu pochewek ścięgnistych, silny ból, funkcjonowanie uzależnione od korzystania z kul), a także epizody neurologiczne i zdarzenia sercowe. Ze względu na słabą odpowiedź na preparat Arava i metotreksat oraz powikłania leczenia kortykosteroidami zaproponowano adalimumab jako leczenie biologiczne drugiej linii, mające na celu zmniejszenie aktywności zapalnej, zachowanie funkcji stawów oraz zapobieganie dalszemu pogorszeniu stanu neurologicznego i sercowego.
Metaboliczne objawy sarkoidozy
Do ważnych, lecz często pomijanych objawów należą hiperkalcemia i hiperkalciuria, wynikające ze zwiększonej produkcji aktywnej witaminy D (1,25-dihydroksywitaminy D₃) w ziarniniakach makrofagowych. Konsekwencje obejmują zwiększone wchłanianie wapnia w jelitach i zmniejszone wydalanie nerkowe. Klinicznie hiperkalcemia objawia się zmęczeniem, wielomoczem, wzmożonym pragnieniem, kamicą nerkową i niewydolnością nerek, natomiast hiperkalciuria zwiększa ryzyko kamicy nerkowej i wapnicy nerek.
Immunomodulujące działanie kortykosteroidów, metotreksatu i leflunomidu w sarkoidozie
Kortykosteroidy: leczenie pierwszej linii, działające za pośrednictwem receptorów glikokortykosteroidowych i hamujące cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-1β, IL-6). Skuteczne w ostrych postaciach płucnych, jednak długotrwała terapia prowadzi do oporności na glikokortykosteroidy i ciężkich działań niepożądanych (Barnes, Nat Rev Immunol 2016).
Metotreksat (MTX): działa cytotoksycznie i immunomodulująco, hamuje reduktazę dihydrofolianową, ogranicza proliferację aktywowanych limfocytów T, zwiększa stężenie adenozyny i zmniejsza proliferację fibroblastów błony maziowej. Korzystny w ostrej chorobie, jednak o ograniczonej skuteczności w słabo unaczynionych tkankach poddawanych dużym obciążeniom (ścięgna, błony maziowe).
Leflunomid (Arava): hamuje dehydrogenazę dihydroorotanową, blokując syntezę pirymidyn i proliferację aktywowanych limfocytów. Skuteczność kliniczna w przewlekłej sarkoidozie jest jednak ograniczona (Lower i wsp., Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004).
Wniosek dotyczący leczenia konwencjonalnego: Chociaż leki te hamują ostre zapalenie ziarniniakowe, nie kontrolują w wystarczającym stopniu przewlekłej progresji zmian w błonie maziowej i układzie nerwowym, co uzasadnia wprowadzenie leczenia biologicznego anty-TNF.
Leczenie biologiczne w sarkoidozie: adalimumab i podejście anty-TNF
Mechanizm działania:
Adalimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wiążącym TNF-α, uniemożliwiającym jego interakcję z receptorem i w ten sposób ograniczającym zapalenie ziarniniakowe, napływ makrofagów i limfocytów oraz proliferację błony maziowej (Keane, Clin Chest Med 2015).
Doświadczenia kliniczne:
Sweiss i wsp.: poprawa kliniczna u 77% pacjentów z sarkoidozą oporną na leczenie.
Baughman i wsp.: stabilizacja lub poprawa w zakresie neurosarkoidozy i zajęcia układu mięśniowo-szkieletowego w ponad 70% przypadków.
van Laar i wsp.: odsetki remisji do 80% w sarkoidozie ocznej.
Zagrożenia: obejmują reaktywację utajonych zakażeń (gruźlica), zakażenia oportunistyczne oraz możliwe zwiększenie ryzyka nowotworów złośliwych przy długotrwałym stosowaniu.
Rokowanie przy leczeniu adalimumabem
Scenariusz 1: Skuteczna odpowiedź
Zmniejszenie przerostu błony maziowej i bólu ścięgien, poprawa mobilności, mniejsza zależność od kul.
Stabilizacja restrykcyjnych zaburzeń wentylacji i poprawa DLCO/FEV1.
Stabilizacja neuropatii cienkich włókien i zmniejszenie liczby epizodów omdleń.
Poprawa bezpieczeństwa kardiologicznego poprzez zmniejszenie ryzyka arytmii.
Poprawa jakości życia i przewidywanej długości życia (dodatkowe 15–20 lat przy stabilnej kontroli choroby).
Scenariusz 2: Nieskuteczna odpowiedź
Nasilenie zapalenia pochewek ścięgnistych i przerostu błony maziowej z utratą samodzielności funkcjonalnej w ciągu 5–7 lat.
Postępujące pogorszenie czynności płuc (~150–200 ml FEV1 rocznie), prowadzące do niewydolności oddechowej w ciągu 5–10 lat.
Nasilenie deficytów neurologicznych i niepełnosprawności.
Postępująca sarkoidoza serca z ryzykiem nagłego zgonu.
Skrócenie przewidywanej długości życia do 8–10 lat, ze znaczną utratą samodzielności i pogorszeniem jakości życia.
Dyskusja
Przypadek ten przedstawia atypową, wieloletnią sarkoidozę, początkowo zajmującą tkanki miękkie i węzły chłonne, błędnie interpretowaną przez dekady, zanim rozpoznano chorobę układową. Objawy neurologiczne (parestezje, utrata równowagi, przemijające udary) pojawiły się w trzeciej dekadzie życia, sugerując neurosarkoidozę, której jednak nigdy formalnie nie rozpoznano. Późniejsze badania potwierdziły neuropatię cienkich włókien i zmiany demielinizacyjne.
Dominujące stały się objawy mięśniowo-szkieletowe z wyraźnym przerostem błony maziowej i zapaleniem wielu pochewek ścięgnistych, którym towarzyszyły retinopatia wywołana kortykosteroidami oraz epizody sercowe. Leczenie konwencjonalne (kortykosteroidy, metotreksat, leflunomid) nie zdołało zahamować postępu choroby, co podkreśla potrzebę leczenia biologicznego.
Wieloukładowe zapalenie i kaskada uszkodzeń
Przewlekła aktywacja limfocytów T i makrofagów z produkcją TNF-α i IL-6 doprowadziła do:
W układzie mięśniowo-szkieletowym: przebudowy włóknistej, postępującego ubytku tkanki kostnej (Kobak, Curr Opin Pulm Med 2013).
W układzie nerwowym: neuropatii cienkich włókien, dysfunkcji autonomicznej, nieodwracalnych uszkodzeń (Zajicek i wsp., Brain 1999).
W sercu: ziarniniaków w mięśniu sercowym, ryzyka arytmii, nagłego zgonu (Birnie i wsp., Circulation 2016).
W układzie immunologicznym: epizodu sepsy powiązanego z ziarniniakiem śledziony.
Wniosek
Przypadek ten ilustruje złożoność atypowej, przewlekłej, wielonarządowej sarkoidozy o postępującym, opornym na leczenie przebiegu przez niemal 25 lat. Standardowe leczenie immunomodulujące nie zdołało opanować zapalenia błony maziowej i układu nerwowego, prowadząc do ciężkich powikłań.
Biorąc pod uwagę centralną rolę TNF-α w utrzymywaniu ziarniniaków i przerostu błony maziowej, wprowadzenie leczenia biologicznego (adalimumabu) wydaje się uzasadnione. Celem terapeutycznym jest nie tylko kontrola objawów, ale także zapobieganie dalszym uszkodzeniom narządów, zachowanie sprawności funkcjonalnej i poprawa jakości życia.
Piśmiennictwo
1. Judson MA. The treatment of pulmonary sarcoidosis. Am J Med Sci. 2008;335(1):26–33.
2. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in the elderly. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):45–55.
3. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145–154.
4. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2000;29(6):296–309.
5. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Leflunomide for chronic ocular and pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004;21(1):43–48.
6. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361(9363):1111–1118
7. Baughman RP, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis. Chest. 2006;129(6):1624–1632.
8. Sweiss JJ, Lower EE, Korsten P, et al. Biologic therapies in sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):751–767.
9. Kobak S. Sarcoidosis: a rheumatologist’s perspective. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(5):500–506.
10. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Clin Chest Med. 2015;36(4):749–759.
11. van Laar JAM, et al. Adalimumab in sarcoidosis patients with refractory uveitis. Ophthalmology. 2012;119(4):968–976.
12. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2019;78(1):39–48.
13. Chapelon-Abric C. Cardiac sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(3):300–306.
14. Birnie DH, et al. HRS expert consensus statement on diagnosis and management of arrhythmias in cardiac sarcoidosis. Circulation. 2016;133(14):1354–1377.
15. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective. Neurol Clin. 2010;28(3):765–782.
16. Zajicek JP, et al. CNS sarcoidosis—diagnosis and management. Brain. 1999;122(1):311–324.
17. Opp MR. Cytokines and sleep. Brain Behav Immun. 2005;19(3):199–214.