Atipična kronična sarkoidoza z večorganskimi manifestacijami in neodzivnostjo na zdravljenje: poročilo o primeru
O avtorju
Dino-Josip Ključarić, mag. theol., je predsednik Hrvaškega združenja bolnikov s sarkoidozo. Že več kot dve desetletji živi s kronično obliko atipične sarkoidoze ter svoje osebne izkušnje povezuje z akademskim znanjem in družbenim udejstvovanjem. Je avtor številnih izobraževalnih besedil in projektov, namenjenih ozaveščanju o sarkoidozi, podpori bolnikom in razvoju multidisciplinarnega pristopa k zdravljenju.
Povzetek
Predstavljamo 45-letnega bolnika iz Zagreba, nekdanjega aktivnega športnika in pozneje rekreativnega plavalca, pri katerem so se prvi simptomi pojavili v zgodnji odrasli dobi v obliki dispneje, obilnega nočnega znojenja in kožnih izpuščajev.
Sarkoidoza je kronična granulomatozna bolezen neznane etiologije, ki lahko prizadene skoraj vse organske sisteme. Klasična klinična slika vključuje pljučne in limfatične manifestacije, atipične oblike pa pogosto povzročijo zamude pri postavitvi diagnoze in napačne razlage.
V obdobju 20 let so se pri bolniku razvile napredujoče bolečine v gležnjih, petah in kitah, epizode sepse (pozneje povezane z granulomatozno lezijo v vranici), hude bolečine v kitah, parestezije in prehodne možganskožilne epizode. Dokončna diagnoza sarkoidoze (D86.9) je bila postavljena po 12 letih obsežnih preiskav, vključno z BAL, biopsijo kostnega mozga, biopsijo nodoznega eritema, spirometrijo, DLCO in laboratorijskimi označevalci (ACE).
Kljub začetnemu zdravljenju s kortikosteroidi in metotreksatom se je bolezen izkazala za neodzivno na zdravljenje, dolgotrajno zdravljenje s kortikosteroidi pa je povzročilo retinopatijo in izgubo vida na levem očesu. Pozneje so potrdili nevropatijo tankih vlaken (pozitiven QST), kronično radikulopatijo in izrazito sinovialno hipertrofijo s politenosinovitisom, kar je povzročilo hude funkcionalne omejitve, zaradi katerih so bili potrebni pripomočki za hojo. Uvedeno je bilo zdravljenje z leflunomidom (Arava), vendar brez učinka. Pri bolniku so se pojavile tudi epizode tahikardije v mirovanju s prehodno zvišanimi vrednostmi CK in troponinov, kar je vzbudilo sum na srčno sarkoidozo.
Zaključek: Ta primer ponazarja pomen prepoznavanja nespecifičnih simptomov sarkoidoze in vlogo bolnika pri aktivnem iskanju zdravstvene oskrbe ter mnenj različnih specialistov. Pri tej na zdravljenje neodzivni obliki z izrazitimi mišično-skeletnimi in nevrološkimi manifestacijami je indicirano biološko zdravljenje.
Nevrološka komponenta
Potrjena z:
Testom z nagibno mizo (vazovagalna sinkopa),
Testom QST (pozitiven za nevropatijo tankih vlaken),
MR možganov in hrbtenjače (opisane demielinizacijske lezije),
Lumbalno punkcijo (brez specifičnih bioloških označevalcev za multiplo sklerozo).
Mišično-skeletna komponenta
Potrjena z ultrazvokom sklepov: izrazita sinovialna hipertrofija, ki povzroča tendinitis in politenosinovitis v več sklepih, predvsem v gležnjih in zapestjih. Jakost bolečine je dosegla 8–9/10, s funkcionalno omejitvijo in odvisnostjo od bergel.
Poskusi zdravljenja:
Uveden je bil leflunomid (Arava), vendar po 5 mesecih ni pokazal klinične učinkovitosti.
Odmerke kortikosteroidov so postopoma zmanjševali, vendar so mišično-skeletni simptomi ostali prevladujoči.
Srčne manifestacije
Epizode tahikardije v mirovanju,
Blago zvišane vrednosti CK in troponina ob urgentnem sprejemu,
Sinkopa z vrednostjo CK do 550 nekaj dni pozneje, razložena kot možna prehodna poškodba miokarda (sum na sarkoidozo miokarda, ki z MR ni bila potrjena).
Trenutno stanje in možnosti zdravljenja
Pri starosti 45 let je imel bolnik hude mišično-skeletne simptome (sinovialno hipertrofijo, politenosinovitis, močne bolečine in funkcionalno odvisnost od bergel), skupaj z nevrološkimi epizodami in srčnimi dogodki. Zaradi slabega odziva na zdravilo Arava in metotreksat ter zapletov zdravljenja s kortikosteroidi je bil predlagan adalimumab kot biološko zdravljenje drugega izbora, z namenom zmanjšanja vnetne aktivnosti, ohranitve delovanja sklepov ter preprečevanja nadaljnjega nevrološkega in srčnega poslabšanja.
Presnovne manifestacije sarkoidoze
Med pomembnimi, a pogosto spregledanimi manifestacijami sta hiperkalciemija in hiperkalciurija, ki sta posledica povečane tvorbe aktivnega vitamina D (1,25-dihidroksivitamin D₃) v makrofagnih granulomih. Posledice vključujejo povečano črevesno absorpcijo kalcija in zmanjšano ledvično izločanje. Klinično se hiperkalciemija kaže kot utrujenost, poliurija, polidipsija, nefrolitiaza in ledvična odpoved, hiperkalciurija pa povečuje tveganje za nefrolitiazo in nefrokalcinozo.
Imunomodulatorni učinek kortikosteroidov, metotreksata in leflunomida pri sarkoidozi
Kortikosteroidi: zdravljenje prvega izbora, ki prek glukokortikoidnih receptorjev zavira provnetne citokine (TNF-α, IL-1β, IL-6). Učinkoviti so pri akutnih pljučnih oblikah, vendar dolgotrajno zdravljenje povzroči odpornost proti glukokortikoidom in hude neželene učinke (Barnes, Nat Rev Immunol 2016).
Metotreksat (MTX): deluje citotoksično in imunomodulatorno, zavira dihidrofolat reduktazo, zavira proliferacijo aktiviranih limfocitov T, povečuje koncentracije adenozina in zmanjšuje proliferacijo sinovialnih fibroblastov. Koristen je pri akutni bolezni, njegova učinkovitost pa je omejena v slabo prekrvljenih in močno obremenjenih tkivih (kite, sinovialne ovojnice).
Leflunomid (Arava): zavira dihidroorotat dehidrogenazo ter s tem preprečuje sintezo pirimidinov in proliferacijo aktiviranih limfocitov. Vendar je klinična učinkovitost pri kronični sarkoidozi omejena (Lower et al., Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004).
Zaključek o konvencionalnem zdravljenju: Čeprav ta zdravila zavirajo akutno granulomatozno vnetje, ne obvladujejo dovolj kroničnega sinovialnega in nevrološkega napredovanja, kar upravičuje uvedbo biološkega zdravljenja proti TNF.
Biološko zdravljenje pri sarkoidozi: adalimumab in pristop proti TNF
Mehanizem delovanja:
Adalimumab je povsem človeško monoklonsko protitelo IgG1, ki veže TNF-α, preprečuje njegovo interakcijo z receptorji ter s tem zmanjšuje granulomatozno vnetje, privabljanje makrofagov in limfocitov ter sinovialno proliferacijo (Keane, Clin Chest Med 2015).
Klinične izkušnje:
Sweiss et al.: klinično izboljšanje pri 77% bolnikov s sarkoidozo, neodzivno na zdravljenje.
Baughman et al.: stabilizacija ali izboljšanje nevrosarkoidoze in mišično-skeletne prizadetosti pri več kot 70% primerov.
van Laar et al.: stopnje remisije do 80% pri očesni sarkoidozi.
Tveganja: vključujejo reaktivacijo latentnih okužb (TB), oportunistične okužbe in možno povečano tveganje za maligne bolezni pri dolgotrajni uporabi.
Prognoza ob zdravljenju z adalimumabom
Scenarij 1: Uspešen odziv
Zmanjšanje sinovialne hipertrofije in bolečin v kitah, izboljšana gibljivost ter zmanjšana odvisnost od bergel.
Stabilizacija restriktivne ventilacijske motnje in izboljšanje DLCO/FEV1.
Stabilizacija nevropatije tankih vlaken in zmanjšanje števila sinkopalnih epizod.
Izboljšana srčna varnost z zmanjšanjem tveganja za aritmije.
Izboljšanje kakovosti življenja in pričakovane življenjske dobe (dodatnih 15–20 let ob stabilnem obvladovanju bolezni).
Scenarij 2: Neuspešen odziv
Poslabšanje tenosinovitisa in sinovialne hipertrofije s funkcionalno odvisnostjo v 5–7 letih.
Napredujoče slabšanje pljučne funkcije (~150–200 ml FEV1 na leto), ki vodi v dihalno odpoved v 5–10 letih.
Povečanje nevroloških izpadov in invalidnosti.
Napredujoča srčna sarkoidoza s tveganjem za nenadno smrt.
Skrajšanje pričakovane življenjske dobe na 8–10 let z izrazito izgubo samostojnosti in kakovosti življenja.
Razprava
Ta primer prikazuje atipično, dolgotrajno sarkoidozo, ki je sprva prizadela mehka tkiva in bezgavke ter so jo desetletja napačno razlagali, dokler ni bila prepoznana sistemska bolezen. Nevrološki simptomi (parestezije, izguba ravnotežja, prehodne možganske kapi) so se pojavili v tretjem desetletju življenja in nakazovali nevrosarkoidozo, čeprav ta nikoli ni bila formalno diagnosticirana. Poznejše preiskave so potrdile nevropatijo tankih vlaken in demielinizacijske lezije.
Mišično-skeletne manifestacije z izrazito sinovialno hipertrofijo in politenosinovitisom so postale prevladujoče, spremljali pa so jih retinopatija zaradi kortikosteroidov in srčne epizode. Konvencionalno zdravljenje (kortikosteroidi, metotreksat, leflunomid) ni ustavilo napredovanja bolezni, kar poudarja potrebo po biološkem zdravljenju.
Večsistemsko vnetje in kaskada poškodb
Kronična aktivacija limfocitov T in makrofagov s tvorbo TNF-α in IL-6 je povzročila:
Mišično-skeletno: fibrotično preoblikovanje, napredujoča izguba kostnine (Kobak, Curr Opin Pulm Med 2013).
Nevrološko: nevropatija tankih vlaken, avtonomna disfunkcija, nepopravljive poškodbe (Zajicek et al., Brain 1999).
Srčno: granulomi v miokardu, tveganje za aritmije, nenadna smrt (Birnie et al., Circulation 2016).
Imunološko: epizoda sepse, povezana z granulomom v vranici.
Zaključek
Ta primer ponazarja zapletenost atipične, kronične, večorganske sarkoidoze z napredovanjem, neodzivnim na zdravljenje, v skoraj 25 letih. Standardno imunomodulatorno zdravljenje ni obvladalo sinovialnega in nevrološkega vnetja, kar je povzročilo hude zaplete.
Glede na osrednjo vlogo TNF-α pri vzdrževanju granulomov in sinovialne hipertrofije se zdi uvedba biološkega zdravljenja (adalimumaba) upravičena. Cilj zdravljenja ni le obvladovanje simptomov, temveč tudi preprečevanje nadaljnjih poškodb organov, ohranjanje funkcionalne sposobnosti in izboljšanje kakovosti življenja.
Literatura
1. Judson MA. The treatment of pulmonary sarcoidosis. Am J Med Sci. 2008;335(1):26–33.
2. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in the elderly. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):45–55.
3. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145–154.
4. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2000;29(6):296–309.
5. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Leflunomide for chronic ocular and pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004;21(1):43–48.
6. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361(9363):1111–1118
7. Baughman RP, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis. Chest. 2006;129(6):1624–1632.
8. Sweiss JJ, Lower EE, Korsten P, et al. Biologic therapies in sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):751–767.
9. Kobak S. Sarcoidosis: a rheumatologist’s perspective. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(5):500–506.
10. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Clin Chest Med. 2015;36(4):749–759.
11. van Laar JAM, et al. Adalimumab in sarcoidosis patients with refractory uveitis. Ophthalmology. 2012;119(4):968–976.
12. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2019;78(1):39–48.
13. Chapelon-Abric C. Cardiac sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(3):300–306.
14. Birnie DH, et al. HRS expert consensus statement on diagnosis and management of arrhythmias in cardiac sarcoidosis. Circulation. 2016;133(14):1354–1377.
15. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective. Neurol Clin. 2010;28(3):765–782.
16. Zajicek JP, et al. CNS sarcoidosis—diagnosis and management. Brain. 1999;122(1):311–324.
17. Opp MR. Cytokines and sleep. Brain Behav Immun. 2005;19(3):199–214.