Atipična kronična sarkoidoza s multiorganskim manifestacijama i refraktornošću na liječenje: prikaz slučaja
O autoru
Dino-Josip Ključarić, mag. theol., predsjednik je Hrvatske udruge oboljelih od sarkoidoze. Više od dva desetljeća živi s kroničnim oblikom atipične sarkoidoze, povezujući osobna iskustva s akademskim znanjem i društvenim angažmanom. Autor je brojnih edukativnih tekstova i projekata posvećenih podizanju svijesti o sarkoidozi, podršci pacijentima i razvoju multidisciplinarnog pristupa liječenju.
Sažetak
Prikazujemo muškog pacijenta iz Zagreba, u dobi od 45 godina, nekada aktivnog sportaša, a kasnije rekreativnog plivača, čiji su se prvi simptomi pojavili u ranoj odrasloj dobi kao dispneja, obilno noćno znojenje i kožni osipi.
Sarkoidoza je kronična granulomatozna bolest nepoznate etiologije koja može zahvatiti gotovo sve organske sustave. Klasična prezentacija uključuje plućne i limfne manifestacije, no atipični oblici često dovode do kašnjenja u postavljanju dijagnoze i pogrešnih tumačenja.
Tijekom 20 godina kod pacijenta su se razvili progresivni bolovi u gležnjevima, petama i tetivama, epizode sepse (kasnije povezane s granulomatoznom lezijom u slezeni), jaki bolovi u tetivama, parestezije i prolazne cerebrovaskularne epizode. Konačna dijagnoza sarkoidoze (D86.9) postavljena je nakon 12 godina opsežnih pretraga, uključujući BAL, biopsiju koštane srži, biopsiju nodoznog eritema, spirometriju, DLCO i laboratorijske biljege (ACE).
Unatoč početnoj terapiji kortikosteroidima i metotreksatom, bolest se pokazala refraktornom, a dugotrajna kortikosteroidna terapija dovela je do retinopatije i gubitka vida na lijevom oku. Kasnije su potvrđene neuropatija malih vlakana (pozitivan QST), kronična radikulopatija i značajna sinovijalna hipertrofija s politenosinovitisom, što je rezultiralo teškim funkcionalnim ograničenjima koja su zahtijevala pomagala za hodanje. Uvedena je terapija leflunomidom (Arava), bez učinka. Kod pacijenta su se također pojavile epizode tahikardije u mirovanju s prolazno povišenim CK-om i troponinima, što je pobudilo sumnju na srčanu sarkoidozu.
Zaključak: Ovaj slučaj pokazuje važnost prepoznavanja nespecifičnih simptoma sarkoidoze, kao i ulogu pacijenta u aktivnom traženju medicinske skrbi i različitih specijalističkih mišljenja. U ovom refraktornom obliku, s izraženim mišićno-koštanim i neurološkim manifestacijama, indicirana je biološka terapija.
Neurološka komponenta
Potvrđena sljedećim:
Tilt-testom (vazovagalna sinkopa),
QST testom (pozitivan na neuropatiju malih vlakana),
MR-om mozga i kralježnične moždine (opisane demijelinizacijske lezije),
Lumbalnom punkcijom (bez specifičnih biomarkera za MS).
Mišićno-koštana komponenta
Potvrđena ultrazvukom zglobova: izražena sinovijalna hipertrofija koja uzrokuje tendinitis i politenosinovitis u više zglobova, osobito u gležnjevima i ručnim zglobovima. Intenzitet boli dosezao je 8–9/10, uz funkcionalno ograničenje i ovisnost o štakama.
Pokušaji liječenja:
Uveden je leflunomid (Arava), ali nakon 5 mjeseci nije pokazao kliničku učinkovitost.
Kortikosteroidi su postupno smanjivani, ali mišićno-koštani simptomi ostali su dominantni.
Srčane manifestacije
Epizode tahikardije u mirovanju,
Blago povišeni CK i troponin pri hitnom prijemu,
Sinkopa s CK-om do 550 nekoliko dana kasnije, protumačena kao moguća prolazna ozljeda miokarda (sumnja na sarkoidozu miokarda, nepotvrđena MR-om).
Trenutačno stanje i mogućnosti liječenja
U dobi od 45 godina pacijent je imao teške mišićno-koštane simptome (sinovijalnu hipertrofiju, politenosinovitis, jaku bol, funkcionalnu ovisnost o štakama), uz neurološke epizode i srčane događaje. Zbog slabog odgovora na Aravu i metotreksat, uz komplikacije kortikosteroidne terapije, predložen je adalimumab kao biološka terapija druge linije, s ciljem smanjenja upalne aktivnosti, očuvanja funkcije zglobova i sprječavanja daljnjeg neurološkog i srčanog pogoršanja.
Metaboličke manifestacije sarkoidoze
Među važnim, ali često zanemarenim manifestacijama jesu hiperkalcemija i hiperkalciurija, koje nastaju zbog povećane proizvodnje aktivnog vitamina D (1,25-dihidroksivitamina D₃) u makrofagnim granulomima. Posljedice uključuju povećanu crijevnu apsorpciju kalcija i smanjeno bubrežno izlučivanje. Klinički se hiperkalcemija očituje umorom, poliurijom, polidipsijom, nefrolitijazom i zatajenjem bubrega, dok hiperkalciurija povećava rizik od nefrolitijaze i nefrokalcinoze.
Imunomodulatorni učinak kortikosteroida, metotreksata i leflunomida u sarkoidozi
Kortikosteroidi: terapija prve linije, koja djeluje preko glukokortikoidnih receptora i suzbija proupalne citokine (TNF-α, IL-1β, IL-6). Učinkoviti su u akutnim plućnim oblicima, ali dugotrajna terapija dovodi do glukokortikoidne rezistencije i teških nuspojava (Barnes, Nat Rev Immunol 2016).
Metotreksat (MTX): citotoksičan i imunomodulatoran, inhibira dihidrofolat-reduktazu, suzbija proliferaciju aktiviranih T-limfocita, povećava koncentracije adenozina i smanjuje proliferaciju sinovijalnih fibroblasta. Koristan je u akutnoj bolesti, ali ograničeno učinkovit u slabo vaskulariziranim tkivima izloženima velikom opterećenju (tetive, sinovija).
Leflunomid (Arava): inhibira dihidroorotat-dehidrogenazu, blokirajući sintezu pirimidina i proliferaciju aktiviranih limfocita. Međutim, klinička učinkovitost u kroničnoj sarkoidozi ograničena je (Lower i sur., Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004).
Zaključak o konvencionalnoj terapiji: Iako ti lijekovi suzbijaju akutnu granulomatoznu upalu, ne kontroliraju dovoljno kroničnu sinovijalnu i neurološku progresiju, što opravdava uvođenje biološke terapije anti-TNF-om.
Biološka terapija u sarkoidozi: adalimumab i pristup anti-TNF-om
Mehanizam djelovanja:
Adalimumab je potpuno humano monoklonsko protutijelo IgG1 koje veže TNF-α, sprječava interakciju s receptorom i time smanjuje granulomatoznu upalu, regrutaciju makrofaga i limfocita te sinovijalnu proliferaciju (Keane, Clin Chest Med 2015).
Klinička iskustva:
Sweiss i sur.: kliničko poboljšanje u 77% pacijenata s refraktornom sarkoidozom.
Baughman i sur.: stabilizacija ili poboljšanje neurosarkoidoze i mišićno-koštane zahvaćenosti u više od 70% slučajeva.
van Laar i sur.: stope remisije do 80% kod očne sarkoidoze.
Rizici: uključuju reaktivaciju latentnih infekcija (TB), oportunističke infekcije i mogući povećani rizik od malignih bolesti pri dugotrajnoj primjeni.
Prognoza uz terapiju adalimumabom
Scenarij 1: Uspješan odgovor
Smanjenje sinovijalne hipertrofije i boli u tetivama, poboljšana pokretljivost, smanjena ovisnost o štakama.
Stabilizacija restriktivnog ventilacijskog poremećaja i poboljšanje DLCO-a/FEV1.
Stabilizacija neuropatije malih vlakana i smanjenje epizoda sinkope.
Poboljšana srčana sigurnost smanjenjem rizika od aritmija.
Poboljšana kvaliteta života i očekivano trajanje života (dodatnih 15–20 godina uz stabilnu kontrolu bolesti).
Scenarij 2: Neuspješan odgovor
Pogoršanje tenosinovitisa i sinovijalne hipertrofije uz funkcionalnu ovisnost unutar 5–7 godina.
Progresivan pad plućne funkcije (~150–200 ml FEV1 godišnje), koji dovodi do respiratornog zatajenja unutar 5–10 godina.
Povećanje neuroloških deficita i invaliditeta.
Progresivna srčana sarkoidoza s rizikom od iznenadne smrti.
Smanjeno očekivano trajanje života na 8–10 godina, uz značajan gubitak samostalnosti i kvalitete života.
Rasprava
Ovaj slučaj pokazuje atipičnu, dugotrajnu sarkoidozu koja je u početku zahvatila meka tkiva i limfne čvorove te je desetljećima bila pogrešno tumačena, sve dok nije prepoznata sustavna bolest. Neurološki simptomi (parestezije, gubitak ravnoteže, prolazni moždani udari) pojavili su se u trećem desetljeću života, upućujući na neurosarkoidozu, iako ona nikada nije formalno dijagnosticirana. Kasnijim pretragama potvrđene su neuropatija malih vlakana i demijelinizacijske lezije.
Mišićno-koštane manifestacije s izraženom sinovijalnom hipertrofijom i politenosinovitisom postale su dominantne, uz retinopatiju izazvanu kortikosteroidima i srčane epizode. Konvencionalna terapija (kortikosteroidi, metotreksat, leflunomid) nije uspjela zaustaviti progresiju bolesti, što naglašava potrebu za biološkom terapijom.
Multisustavna upala i kaskada oštećenja
Kronična aktivacija T-stanica i makrofaga uz proizvodnju TNF-α i IL-6 dovela je do:
Mišićno-koštano: fibroznog preoblikovanja, progresivnog gubitka koštane mase (Kobak, Curr Opin Pulm Med 2013).
Neurološki: neuropatije malih vlakana, autonomne disfunkcije, nepovratnog oštećenja (Zajicek i sur., Brain 1999).
Srčano: granuloma u miokardu, rizika od aritmije, iznenadne smrti (Birnie i sur., Circulation 2016).
Imunološki: epizode sepse povezane s granulomom slezene.
Zaključak
Ovaj slučaj prikazuje složenost atipične, kronične, multiorganske sarkoidoze s refraktornom progresijom tijekom gotovo 25 godina. Standardna imunomodulatorna terapija nije uspjela kontrolirati sinovijalnu i neurološku upalu, što je dovelo do teških komplikacija.
S obzirom na središnju ulogu TNF-α u održavanju granuloma i sinovijalne hipertrofije, uvođenje biološke terapije (adalimumaba) čini se opravdanim. Terapijski cilj nije samo kontrola simptoma nego i sprječavanje daljnjeg oštećenja organa, očuvanje funkcionalne sposobnosti i poboljšanje kvalitete života.
Literatura
1. Judson MA. The treatment of pulmonary sarcoidosis. Am J Med Sci. 2008;335(1):26–33.
2. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in the elderly. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):45–55.
3. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145–154.
4. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2000;29(6):296–309.
5. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Leflunomide for chronic ocular and pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004;21(1):43–48.
6. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361(9363):1111–1118
7. Baughman RP, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis. Chest. 2006;129(6):1624–1632.
8. Sweiss JJ, Lower EE, Korsten P, et al. Biologic therapies in sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):751–767.
9. Kobak S. Sarcoidosis: a rheumatologist’s perspective. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(5):500–506.
10. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Clin Chest Med. 2015;36(4):749–759.
11. van Laar JAM, et al. Adalimumab in sarcoidosis patients with refractory uveitis. Ophthalmology. 2012;119(4):968–976.
12. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2019;78(1):39–48.
13. Chapelon-Abric C. Cardiac sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(3):300–306.
14. Birnie DH, et al. HRS expert consensus statement on diagnosis and management of arrhythmias in cardiac sarcoidosis. Circulation. 2016;133(14):1354–1377.
15. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective. Neurol Clin. 2010;28(3):765–782.
16. Zajicek JP, et al. CNS sarcoidosis—diagnosis and management. Brain. 1999;122(1):311–324.
17. Opp MR. Cytokines and sleep. Brain Behav Immun. 2005;19(3):199–214.