Rassegna delle manifestazioni muscoloscheletriche della sarcoidosi 

Katie Bechman, Dimitrios Christidis, Sarah Walsh, Surinder S Birring, James Galloway

 

Messaggi chiave per la reumatologia

 

Le manifestazioni muscoloscheletriche si verificano in circa un terzo dei pazienti con sarcoidosi.

 

La tenosinovite e la periartrite sono più comuni nei pazienti con sarcoidosi rispetto alla vera sinovite articolare.

 

Il metotrexato è il farmaco risparmiatore di steroidi più comunemente usato per trattare i pazienti con sarcoidosi.

 

Introduzione

Lo scopo di questa rassegna è riassumere la presentazione della sarcoidosi in modo rilevante per i reumatologi. La sarcoidosi è una malattia infiammatoria sistemica caratterizzata da granulomi non caseosi ( Figura 1 ). La malattia è nota per le sue innumerevoli manifestazioni, che spesso oltrepassano i confini delle specialità mediche. Le prime descrizioni della sarcoidosi risalgono a Hutchinson, un clinico londinese del 19° secolo le cui competenze erano opportunamente diversificate, con attività in medicina interna, dermatologia, malattie veneree, oftalmologia e chirurgia. Nel 1858 Hutchinson incontrò un lavoratore di 58 anni di un molo per il carbone che presentava placche cutanee violacee simmetriche sulle gambe e sulle braccia, sviluppatesi gradualmente nei 2 anni precedenti [ 1 ]. Per quanto ne sappiamo, questo fu il caso indice di sarcoidosi nella letteratura medica.

La formazione del granuloma è l'esito di una risposta citochinica Th1 coordinata che stimola i macrofagi a differenziarsi in cellule epitelioidi e a fondersi formando cellule giganti [ 2 ]. Man mano che il granuloma si sviluppa, le aree centrali si addensano di macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate, circondate da un bordo periferico costituito da cellule T CD8, mastociti e fibroblasti. La maggior parte dei casi si risolve spontaneamente, ma nel 20-25% dei pazienti si sviluppa una fibrosi obliterante [ 3 ].

L'epidemiologia della malattia rimane insufficientemente definita. Sono stati segnalati casi in tutto il mondo, in tutte le razze e in entrambi i sessi, anche se l'incidenza raggiunge il picco nei giovani adulti e la malattia è più comune nelle persone nere [ 4 ].

Le manifestazioni muscoloscheletriche si osservano in un quarto-un terzo dei pazienti, con possibile coinvolgimento delle articolazioni, delle ossa e dei muscoli. Anche la gravità del coinvolgimento muscoloscheletrico è molto variabile, spaziando dall'artralgia a diffuse lesioni ossee distruttive.

Il reumatologo può incontrare la sarcoidosi in diverse situazioni: quando si presenta con sintomi muscoloscheletrici primari, quando un paziente con sarcoidosi accertata sviluppa nuovi sintomi muscoloscheletrici e quando viene richiesto un parere sull'immunosoppressione. Questo articolo esaminerà le manifestazioni muscoloscheletriche della malattia e affronterà questi scenari.

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Manifestazioni reumatiche della sarcoidosi

Artrite acuta (sindrome di Löfgren)

La manifestazione muscoloscheletrica più comune della sarcoidosi è l'artrite acuta che si verifica nell'ambito della sindrome di Löfgren: la triade di adenopatia ilare simmetrica, dolori articolari ed eritema nodoso [ 10 ]. La sindrome ha un andamento stagionale, con raggruppamenti di casi in primavera [ 11 ]. È interessante notare che la condizione è associata a specifici fattori genetici che possono distinguerla da altre manifestazioni della sarcoidosi. Vi è una forte associazione con gli alleli HLA-DRB1 e i pazienti con sindrome di Löfgren positivi per HLA-DRB1*03 hanno una prognosi eccellente [ 12 ].

Le caviglie sono le articolazioni più frequentemente colpite, bilateralmente nella maggior parte dei pazienti [ 13 ]. Il coinvolgimento articolare può estendersi ad altre sedi, tra cui ginocchia, polso, gomiti e articolazioni MCP. All'ecografia, la tumefazione articolare è solitamente attribuibile a tumefazione dei tessuti molli periarticolari e tenosinovite. La vera sinovite articolare o i versamenti sono rari e, se presenti, sono generalmente modesti e privi di attività al power Doppler [ 14 ]. L'analisi del liquido sinoviale non è necessaria per la diagnosi, ma quando viene eseguita rivela un lieve infiltrato infiammatorio a predominanza di cellule mononucleate. L'esame istopatologico della sinovia in genere non mostra una reazione granulomatosa [ 15 ].

La radiografia del torace rivela un'adenopatia ilare bilaterale nel 90% dei pazienti, che è asintomatica [ 13 ]. L'eritema nodoso non è universale: si manifesta in ~40% dei pazienti ed è segnalato più frequentemente nelle persone bianche e nelle donne [ 16 ]. Possono essere presenti febbre e altri sintomi costituzionali.

Il decorso naturale della sindrome di Löfgren è la completa risoluzione, con remissione nel corso di alcuni mesi. In una minoranza dei casi il tempo necessario alla guarigione completa è maggiore (18-24 mesi) [ 16 ]. Solo una piccolissima parte presenta una recidiva della malattia dopo la risoluzione. La distruzione articolare nella sindrome di Löfgren è estremamente rara [ 17 ].

La sindrome clinica di Löfgren è così caratteristica che l'anamnesi del paziente, l'esame obiettivo e la radiografia del torace sono solitamente sufficienti per formulare la diagnosi: questo è l'unico scenario in cui non è obbligatorio ricercare una conferma istologica.

Quando si considera la diagnosi di sindrome di Löfgren, è ragionevole riconoscere altre cause di eritema nodoso associato a poliartrite e adenopatia ilare, comprese infezioni batteriche, fungine e virali. È importante essere consapevoli che l'adenopatia ilare è solitamente asintomatica e che la presenza di sintomi respiratori dovrebbe destare sospetto. Nei pazienti ad alto rischio o nelle aree in cui si manifestano malattie come tubercolosi, istoplasmosi e coccidioidomicosi, si devono eseguire una biopsia e le appropriate colorazioni e colture.

 

Artrite cronica

L'artrite cronica associata alla sarcoidosi si manifesta solitamente nel contesto di altre manifestazioni extrapolmonari, in particolare del coinvolgimento cutaneo [ 18-20 ]. Il quadro tipico è un'oligoartrite simmetrica delle articolazioni medie e grandi [ 13 , 21 ]. È importante distinguere la vera sinovite dalla tenosinovite, poiché quest'ultima si osserva più frequentemente. Lesioni infiammatorie simmetriche del compartimento dei tendini estensori del polso dovrebbero far sospettare una sarcoidosi muscoloscheletrica. Più raramente è descritta un'artrite distruttiva [ 22 ]. Quando si osserva una vera sinovite nelle grandi articolazioni è necessaria un'ulteriore valutazione. L'analisi del liquido sinoviale non è diagnostica, anche se tende a rivelare un infiltrato infiammatorio più lieve rispetto ad altre artriti, con predominanza di linfociti [ 23 ]. È necessario prelevare tessuto sinoviale per dimostrare l'infiltrato granulomatoso e per escludere altre diagnosi, come un'infezione (in particolare la tubercolosi).

La monoartrite sarcoidea è rara negli studi di coorte, sebbene vi siano numerose segnalazioni di casi, il che potrebbe indicare un bias di segnalazione. È necessario escludere la gotta, l'artrite da pirofosfato di calcio e l'artrite settica. Il rapporto tra gotta e sarcoidosi è riconosciuto da decenni. Si ritiene che sia secondario a un metabolismo alterato degli urati che conduce a iperuricemia [ 24 ]. La diagnosi di artrite gottosa nella sarcoidosi dovrebbe essere confermata mediante aspirazione articolare e documentazione di cristalli di urato monosodico.

 

Artropatia di Jaccoud

L'artropatia di Jaccoud è caratterizzata da un'artrite deformante ma non erosiva. È stata classicamente descritta nelle connettiviti, più precisamente nel LES. L'artrite di Jaccoud nella sarcoidosi è stata descritta in segnalazioni di casi [ 25 ]. Si manifesta solitamente nel contesto di un esteso coinvolgimento degli organi interni nelle fasi più avanzate del decorso della malattia. La biopsia rivela fibrosi dei tendini con granulomi di cellule epitelioidi nei muscoli e nelle guaine tendinee.

 

Malattia assiale

Il coinvolgimento della colonna vertebrale nella sarcoidosi è spesso asintomatico e la prevalenza reale è sconosciuta. Le lesioni vertebrali possono essere la manifestazione iniziale oppure possono essere identificate incidentalmente quando i pazienti si sottopongono a indagini radioisotopiche per altri motivi (ad es. per valutare l'attività della malattia polmonare) [ 26 ]. Le lesioni vertebrali possono apparire litiche, sclerotiche o entrambe e possono interessare qualsiasi segmento della colonna [ 27 ]. La sacroileite nella sarcoidosi è stata descritta in diverse segnalazioni di casi [ 28 ]. Mentre la prevalenza della SpA nella popolazione generale varia dall'1 all'1,9%, Erb e coll. [ 29 ] hanno riportato una prevalenza della SpA del 6% nei pazienti con sarcoidosi, suggerendo una possibile associazione tra le due condizioni. Il coinvolgimento può essere unilaterale e la biopsia conferma generalmente la malattia granulomatosa [ 30 ].

 

Dattilite

La dattilite è una delle manifestazioni più note del coinvolgimento muscoloscheletrico nella sarcoidosi. La maggior parte dei clinici conosce questo quadro di malattia, che è associato quasi esclusivamente a un coinvolgimento sistemico cronico. È stata descritta in coesistenza con il lupus pernio e altre forme di sarcoidosi cutanea cronica. Si sviluppa tipicamente in modo simmetrico, interessando più frequentemente la seconda e la terza falange e risparmiando le articolazioni MCP [ 31 ].

La dattilite è associata a tumefazione ed eritema e ha un aspetto simile a quello dell'artrite psoriasica [ 32 ]. È più comune nelle persone di origine africana. L'istologia conferma tenosinovite e granulomi dei tessuti molli. Le radiografie rivelano lesioni ossee cistiche, con un caratteristico aspetto reticolare [ 33 ]. Le erosioni della rima articolare non sono caratteristiche, anche se le lesioni cistiche possono portare al collasso dell'articolazione.

 

Miopatia

Sono stati riconosciuti tre distinti quadri clinici di coinvolgimento muscolare nella sarcoidosi: miopatia cronica, miopatia nodulare e miopatia acuta. I pazienti con sarcoidosi riferiscono mialgia più frequentemente dei controlli sani [ 34 ]. Si stima che il coinvolgimento dei muscoli scheletrici si verifichi in ben metà di tutti i pazienti con sarcoidosi [ 35 ], ma sia sintomatico in <3% [ 36 ]. I pazienti riferiscono spesso debolezza generalizzata, stanchezza e ridotta capacità di esercizio. È difficile valutare quanto dei sintomi sia attribuibile alla malattia respiratoria rispetto a quella muscolare [ 37 ]. Possono sorgere difficoltà diagnostiche quando la miopatia compare in pazienti in terapia con corticosteroidi, poiché la miopatia da corticosteroidi presenta una distribuzione simile a quella della miopatia sarcoidea. La biopsia muscolare è particolarmente utile per distinguere questi scenari.

 

Miopatia sarcoidea cronica

La miopatia cronica è la forma più comune e si presenta soprattutto nelle pazienti di età compresa tra 50 e 60 anni. Si manifesta con l'insorgenza insidiosa di debolezza simmetrica dei muscoli prossimali; possono essere coinvolti anche i muscoli del tronco e del collo [ 38 ]. I pazienti hanno spesso livelli normali degli enzimi muscolari, mentre la neurofisiologia mostra alterazioni miopatiche paragonabili a quelle di altri disturbi muscolari infiammatori [ 36 ]. Quando viene eseguita, la biopsia muscolare mostra tipicamente alterazioni granulomatose insieme a infiltrazione cellulare di linfociti e macrofagi con infiammazione endomisiale e perivascolare [ 39 , 40 ]. Il tessuto muscolare può essere anomalo in pazienti senza sintomi muscolari e rappresenta una potenziale sede di biopsia quando altri organi coinvolti sono meno accessibili alla diagnosi tissutale. La RM può rivelare atrofia muscolare con degenerazione adiposa [ 41 ]. È da notare che alcuni dei primi studi di RM non includevano la soppressione del grasso o le sequenze short tau inversion recovery, che da allora si sono dimostrate più sensibili alle anomalie. Negli ultimi anni la FDG-PET/CT è diventata la tecnica di imaging più sensibile per il coinvolgimento muscolare [ 42 ].

 

Miopatia sarcoidea nodulare

La miopatia sarcoidea nodulare è caratterizzata da noduli singoli o multipli nei muscoli [ 43 ]. I pazienti presentano generalmente un coinvolgimento simmetrico degli arti [ 40 , 44 ]. I noduli sono spesso dolorosi e con il tempo possono portare a contratture. I livelli sierici degli enzimi muscolari e gli studi neurofisiologici sono normali. L'analisi istologica macroscopica mostra lesioni tra i fasci muscolari senza coinvolgimento diretto delle fibre muscolari [ 45 ]. La RM è una modalità utile per localizzare questo quadro di miopatia [ 46 ]. I noduli appaiono rotondi, ovoidali o fusiformi e si estendono lungo le fibre muscolari [ 47 ]. La struttura centrale del nodulo mostra una ridotta intensità di segnale dovuta a infiammazione persistente nella porzione centrale del granuloma, seguita da sostituzione con tessuto fibroso. La zona periferica mostra un'intensità di segnale leggermente aumentata nelle immagini pesate in T1 per l'elevato contenuto cellulare e un'intensità di segnale notevolmente aumentata nelle immagini pesate in T2 per l'edema periferico associato all'infiammazione granulomatosa [ 47 ].

 

Miopatia sarcoidea acuta

La miopatia acuta è la forma più rara di miopatia sarcoidea. Di solito si manifesta nelle fasi iniziali della sarcoidosi e nei pazienti di età inferiore a 40 anni [ 40 ]. La presentazione clinica è paragonabile a quella di altre miopatie infiammatorie, con la rapida comparsa di debolezza prossimale e mialgia associate a livelli elevati di creatinchinasi. La biopsia muscolare mostra granulomi non caseosi con marcata infiltrazione linfocitaria [ 48 ].

 

Coinvolgimento osseo

Il coinvolgimento osseo è solitamente asintomatico e viene spesso rilevato dopo esami di imaging eseguiti per altri motivi. Si stima che si verifichi nell'1-15% dei pazienti con sarcoidosi [ 49 ]. Si osserva in tutti i gruppi etnici, anche se vi sono indicazioni di una predisposizione razziale relativa alla sede di coinvolgimento, con cisti ossee delle mani e dei piedi più comuni nelle persone nere [ 50 ]. Il coinvolgimento osseo è spesso accompagnato da malattia della cute sovrastante. La tumefazione dei tessuti molli e il coinvolgimento cutaneo precedono le anomalie ossee e possono essere osservati fino a 4 anni prima delle alterazioni radiologiche visibili [ 51 ].

 

In letteratura sono descritti tre quadri di lesione ossea: un aspetto permeativo «tarlato», che interessa la corticale delle falangi ed è accompagnato da tumefazione dei tessuti molli; lesioni litiche, chiamate anche cisti ossee, che appaiono come difetti corticali nelle teste delle falangi o lesioni rotonde «a stampo»; e lesioni sclerotiche, osservate nella colonna vertebrale e simili a quelle riscontrate nella malattia metastatica [ 50 ]. Le lesioni ossee sarcoidee sono più spesso cistiche che sclerotiche o litiche.

Il coinvolgimento osseo si verifica più frequentemente nelle falangi prossimali e medie, ma possono essere interessati anche cranio, ossa nasali, mascella, sterno, coste, vertebre, bacino, tibia e femore. In letteratura viene descritto più spesso il coinvolgimento delle ossa periferiche; tuttavia, l'uso crescente di modalità di imaging avanzate (PET-CT o RM) rivela una proporzione maggiore di coinvolgimento assiale. Sparks e coll. [ 52 ] hanno identificato incidentalmente una sarcoidosi della colonna vertebrale o del bacino nel 90% della loro coorte, mentre solo il 10% presentava un coinvolgimento isolato dello scheletro appendicolare. In questo studio tutti i pazienti presentavano il coinvolgimento di più di un osso.

I livelli sierici di calcio e fosfatasi alcalina sono generalmente normali nonostante il coinvolgimento di più ossa. Questo reperto riflette una fisiopatologia diversa rispetto ad altre malattie quali malattia di Paget, neoplasie maligne, osteoporosi o osteomalacia [ 52 ].

 

Principi di trattamento

La maggior parte dei pazienti con sarcoidosi presenta una malattia asintomatica non progressiva oppure va incontro a remissione spontanea e pertanto non necessita di trattamento. La sindrome di Löfgren è un processo autolimitante e in molte circostanze i FANS sono sufficienti [ 53 ].

Per i pazienti con malattia più grave, il trattamento mira a ridurre il carico di infiammazione granulomatosa e a prevenire il danno d'organo. Per le manifestazioni articolari, il prednisolone 10-20 mg è solitamente sufficiente a controllare l'artrite acuta e nei pazienti con malattia cronica sono accettabili dosi inferiori [ 20 ]. Non esistono studi randomizzati controllati sul trattamento della miopatia sarcoidea e i regimi di corticosteroidi sono simili a quelli usati per trattare le miopatie infiammatorie. Sono generalmente efficaci nella sarcoidosi muscolare acuta e nodulare, sebbene siano meno efficaci nella miopatia sarcoidea cronica. Nonostante il successo iniziale, è stato segnalato un elevato tasso di recidiva [ 44 ]. Iniezioni intralesionali di triamcinolone sono state somministrate con successo per lesioni nodulari dolorose [ 54 ].

La presenza di coinvolgimento osseo indica spesso una sarcoidosi cronica grave con interessamento di più organi. Le lesioni ossee di per sé non costituiscono un'indicazione a un trattamento specifico, a meno che non siano sintomatiche. I corticosteroidi possono alleviare la tumefazione dei tessuti molli, ma non migliorano l'architettura ossea anomala [ 55 ]. L'uso terapeutico della vitamina D dovrebbe essere intrapreso con cautela, poiché nella sarcoidosi è ben riconosciuta una disregolazione del metabolismo del calcio secondaria alla sintesi extrarenale di calcitriolo.

L'aggiunta di farmaci risparmiatori di steroidi è comune nella malattia resistente ai corticosteroidi o nei pazienti che necessitano di dosi elevate di steroidi per un periodo prolungato. I dati degli studi controllati per guidare il trattamento sono limitati e questo deve essere adattato al singolo organo o agli organi coinvolti. La scelta del farmaco risparmiatore di steroidi è in gran parte priva di una base di evidenze e pertanto non si può formulare una raccomandazione chiara.

Le maggiori evidenze riguardano il MTX, con una significativa capacità di risparmio degli steroidi nel trattamento della malattia polmonare interstiziale sarcoidea [ 56 , 57 ], per cui il MTX è raccomandato come trattamento di prima linea dall'Associazione mondiale per la sarcoidosi e altri disturbi granulomatosi [ 58 ]. Non esistono studi sull'uso del MTX nella sarcoidosi muscoloscheletrica e, sebbene vi siano segnalazioni di casi positive, è probabile un bias di pubblicazione [ 56 , 59 , 60 ]. La nostra esperienza con il MTX per le manifestazioni muscoloscheletriche è eterogenea, con risposte più evidenti nelle persone con sinovite oggettiva e un beneficio meno evidente in quelle con sola tenosinovite. Il MTX è stato utilizzato anche nella miosite sarcoidea acuta resistente agli steroidi e nella malattia ossea, con risultati variabili [ 60 ]. Fujita e coll. [ 48 ] hanno esaminato 18 pazienti con miosite sarcoidea, riportando una risposta positiva alla terapia corticosteroidea nella maggior parte. Dei cinque pazienti resistenti alla terapia corticosteroidea, tre sono stati trattati e hanno risposto in modo marcato all'aggiunta di MTX a basse dosi senza effetti indesiderati rilevanti.

Per facilitare la riduzione della dose di steroidi nella sarcoidosi extrapolmonare [ 61 ], la LEF può essere utilizzata come alternativa o in aggiunta al MTX; tuttavia, vi sono poche informazioni sul suo impiego nella malattia muscoloscheletrica. L'HCQ è usata con successo per l'artrite acuta e il coinvolgimento cutaneo [ 62 , 63 ]. Il MMF si è dimostrato efficace nella neurosarcoidosi [ 64 ], sebbene il MTX prolunghi significativamente il tempo di sopravvivenza libera da recidiva e sia preferito al MMF [ 65 ]. Nella malattia renale, il beneficio dell'AZA e del MMF è stato segnalato solo in piccole serie di casi. Questi farmaci vengono usati al posto del MTX, che non è raccomandato perché la sua eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale [ 66 ].

Il TNF-α svolge un ruolo chiave nella formazione dei granulomi nella sarcoidosi e rappresenta pertanto un potenziale bersaglio terapeutico. Diverse segnalazioni di casi hanno documentato un successo nella malattia cutanea, cardiaca, neurologica e muscoloscheletrica [ 64 , 67-69 ]. Sebbene l'adalimumab si sia dimostrato efficace per il coinvolgimento cutaneo [ 70 ], i risultati dei più ampi studi randomizzati controllati sulla malattia polmonare sono stati deludenti [ 71 , 72 ]. Attualmente non vi sono dati provenienti da studi a sostegno dell'uso degli anti-TNF nella sarcoidosi. Vi sono segnalazioni positive di singoli casi con l'uso di rituximab nella sarcoidosi cardiaca e neurologica [ 73-75 ].

 

Conclusione 

La sarcoidosi rimane una condizione difficile da diagnosticare, con innumerevoli manifestazioni all'interno del sistema muscoloscheletrico. La dimostrazione istologica di un'infiammazione granulomatosa è fondamentale per la diagnosi. È di vitale importanza che i clinici siano consapevoli di altre malattie granulomatose che possono imitare la sarcoidosi. Mantenere una mente aperta riguardo alla diagnosi è essenziale, in particolare per quei pazienti nei quali la diagnosi è stata più difficile.

Le raccomandazioni per il trattamento delle manifestazioni muscoloscheletriche si basano in gran parte sull'autorevolezza degli esperti e derivano da un'estrapolazione delle evidenze polmonari. A livello mondiale non sono disponibili linee guida per il trattamento della sarcoidosi muscoloscheletrica. Gli studi randomizzati controllati sono giustificati, ma, data la rarità della malattia, sono difficili da realizzare. Inoltre, mancano misure di esito validate per la sarcoidosi muscoloscheletrica.

Il ruolo del reumatologo nella sarcoidosi è importante, sia per garantire una corretta diagnosi sindromica delle manifestazioni muscoloscheletriche sia per apportare competenze nella gestione dell'immunosoppressione a lungo termine.

 

Fonte con riferimenti:

https://academic.oup.com/rheumatology/article/57/5/777/4096668