Revisión de las manifestaciones musculoesqueléticas de la sarcoidosis
Katie Bechman, Dimitrios Christidis, Sarah Walsh, Surinder S Birring, James Galloway
Mensajes clave para la reumatología
Las manifestaciones musculoesqueléticas se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes con sarcoidosis.
La tenosinovitis y la periartritis son más frecuentes en los pacientes con sarcoidosis que la verdadera sinovitis articular.
El metotrexato es el fármaco ahorrador de corticoides más utilizado para tratar a los pacientes con sarcoidosis.
Introducción
El propósito de esta revisión es resumir la presentación de la sarcoidosis de una manera relevante para los reumatólogos. La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica caracterizada por granulomas no caseificantes ( Figura 1 ). La enfermedad es conocida por sus innumerables manifestaciones, que a menudo traspasan los límites de las especialidades médicas. Las primeras descripciones de la sarcoidosis se remontan a Hutchinson, un clínico londinense del siglo 19 cuyas competencias eran oportunamente variadas, con actividad en medicina interna, dermatología, enfermedades venéreas, oftalmología y cirugía. En 1858, Hutchinson conoció a un trabajador de 58 años de un muelle de carbón que presentaba placas cutáneas violáceas simétricas en las piernas y los brazos, que se habían desarrollado gradualmente durante los 2 años anteriores [ 1 ]. Hasta donde sabemos, este fue el caso índice de sarcoidosis en la literatura médica.
La formación del granuloma es el resultado de una respuesta coordinada de citocinas Th1 que estimula a los macrófagos a diferenciarse en células epitelioides y a fusionarse para formar células gigantes [ 2 ]. A medida que se desarrolla el granuloma, las áreas centrales se compactan con macrófagos, células epitelioides y células gigantes multinucleadas, rodeadas por un borde periférico compuesto por células T CD8, mastocitos y fibroblastos. La mayoría de los casos se resuelven espontáneamente, pero en el 20-25% de los pacientes se desarrolla fibrosis obliterante [ 3 ].
La epidemiología de la enfermedad sigue estando insuficientemente definida. Se han comunicado casos en todo el mundo, en todas las razas y en ambos sexos, aunque la incidencia alcanza su máximo en los adultos jóvenes y la enfermedad es más frecuente en las personas negras [ 4 ].
Las manifestaciones musculoesqueléticas se observan en una cuarta parte a un tercio de los pacientes, con posible afectación de articulaciones, huesos y músculos. La gravedad de la afectación musculoesquelética también es muy variable, desde artralgia hasta lesiones óseas destructivas extensas.
El reumatólogo puede encontrarse con la sarcoidosis en varias situaciones: cuando se presenta con síntomas musculoesqueléticos primarios, cuando un paciente con sarcoidosis establecida desarrolla nuevos síntomas musculoesqueléticos y cuando se solicita asesoramiento sobre inmunosupresión. Este artículo revisará las manifestaciones musculoesqueléticas de la enfermedad y abordará estas situaciones.
***
Manifestaciones reumáticas de la sarcoidosis
Artritis aguda (síndrome de Löfgren)
La manifestación musculoesquelética más frecuente de la sarcoidosis es la artritis aguda que aparece como parte del síndrome de Löfgren: la tríada de adenopatías hiliares simétricas, dolor articular y eritema nudoso [ 10 ]. El síndrome tiene un carácter estacional, con agrupaciones de casos durante la primavera [ 11 ]. Resulta interesante que esta afección se asocie a factores genéticos específicos que pueden distinguirla de otras manifestaciones de la sarcoidosis. Existe una fuerte asociación con los alelos HLA-DRB1, y los pacientes con síndrome de Löfgren positivos para HLA-DRB1*03 tienen un pronóstico excelente [ 12 ].
Los tobillos son las articulaciones más frecuentemente afectadas, de forma bilateral en la mayoría de los pacientes [ 13 ]. La afectación articular puede extenderse a otras localizaciones, como rodillas, muñeca, codos y articulaciones MCP. En la ecografía, la tumefacción articular suele atribuirse a hinchazón de los tejidos blandos periarticulares y tenosinovitis. La verdadera sinovitis articular o los derrames son raros y, cuando están presentes, suelen ser leves y sin actividad en Doppler de potencia [ 14 ]. El análisis del líquido sinovial no es necesario para el diagnóstico, pero, cuando se realiza, revela un infiltrado inflamatorio leve con predominio de células mononucleares. El examen histopatológico de la sinovial no suele mostrar una reacción granulomatosa [ 15 ].
La radiografía de tórax revela adenopatías hiliares bilaterales en el 90% de los pacientes, que son asintomáticas [ 13 ]. El eritema nudoso no es universal: aparece en ~40% de los pacientes y se comunica con mayor frecuencia en personas blancas y mujeres [ 16 ]. Pueden presentarse fiebre y otros síntomas constitucionales.
La evolución natural del síndrome de Löfgren es la resolución completa, con remisión a lo largo de varios meses. En una minoría de casos, el tiempo hasta la recuperación completa es más prolongado (18-24 meses) [ 16 ]. Solo una proporción muy pequeña experimenta una recidiva de la enfermedad después de su resolución. La destrucción articular en el síndrome de Löfgren es extremadamente rara [ 17 ].
El síndrome clínico de Löfgren es tan característico que la historia del paciente, la exploración y la radiografía de tórax suelen bastar para establecer el diagnóstico: esta es la única situación en la que no es obligatorio buscar una confirmación histológica.
Al considerar el diagnóstico del síndrome de Löfgren, es razonable tener en cuenta otras causas de eritema nudoso asociado a poliartritis y adenopatías hiliares, incluidas las infecciones bacterianas, fúngicas y víricas. Es importante saber que las adenopatías hiliares suelen ser asintomáticas y que la presencia de síntomas respiratorios debería despertar sospechas. En pacientes de alto riesgo o en regiones donde aparecen enfermedades como tuberculosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis, deben realizarse una biopsia y las tinciones y cultivos apropiados.
Artritis crónica
La artritis crónica asociada a la sarcoidosis suele aparecer en el contexto de otras manifestaciones extrapulmonares, especialmente la afectación cutánea [ 18-20 ]. El patrón típico es una oligoartritis simétrica de articulaciones medianas a grandes [ 13 , 21 ]. Es importante distinguir la verdadera sinovitis de la tenosinovitis, ya que esta última se observa con mayor frecuencia. Las lesiones inflamatorias simétricas del compartimento de los tendones extensores de la muñeca deberían hacer sospechar sarcoidosis musculoesquelética. La artritis destructiva se describe con menor frecuencia [ 22 ]. Cuando se observa una verdadera sinovitis en articulaciones grandes, se requiere una evaluación adicional. El análisis del líquido sinovial no es diagnóstico, aunque tiende a revelar un infiltrado inflamatorio más leve que en otras artritis, con predominio de linfocitos [ 23 ]. Es necesario obtener tejido sinovial para demostrar el infiltrado granulomatoso y excluir otros diagnósticos, como una infección (especialmente la tuberculosis).
La monoartritis sarcoidea es rara en los estudios de cohortes, aunque existen numerosos informes de casos, lo que podría indicar un sesgo de notificación. Deben descartarse la gota, la artritis por pirofosfato cálcico y la artritis séptica. La relación entre la gota y la sarcoidosis se reconoce desde hace décadas. Se considera secundaria a una alteración del metabolismo de los uratos que da lugar a hiperuricemia [ 24 ]. El diagnóstico de artritis gotosa en la sarcoidosis debería confirmarse mediante aspiración articular y documentación de cristales de urato monosódico.
Artropatía de Jaccoud
La artropatía de Jaccoud se caracteriza por una artritis deformante pero no erosiva. Clásicamente se ha descrito en las enfermedades del tejido conectivo, más concretamente en el LES. La artritis de Jaccoud en la sarcoidosis se ha descrito en informes de casos [ 25 ]. Suele aparecer en el contexto de una afectación extensa de órganos internos en etapas más avanzadas de la enfermedad. La biopsia revela fibrosis de los tendones con granulomas de células epitelioides en los músculos y las vainas tendinosas.
Enfermedad axial
La afectación de la columna vertebral en la sarcoidosis suele ser asintomática y se desconoce su prevalencia real. Las lesiones vertebrales pueden ser la manifestación inicial o identificarse de manera incidental cuando los pacientes se someten a estudios de imagen con radioisótopos por otros motivos (por ejemplo, para evaluar la actividad de la enfermedad pulmonar) [ 26 ]. Las lesiones vertebrales pueden tener un aspecto lítico, esclerótico o mixto y afectar a cualquier segmento de la columna [ 27 ]. La sacroilitis en la sarcoidosis se ha descrito en varios informes de casos [ 28 ]. Mientras que la prevalencia de la SpA en la población general oscila entre el 1 y el 1,9%, Erb y colaboradores [ 29 ] comunicaron una prevalencia de SpA del 6% en pacientes con sarcoidosis, lo que sugiere una posible asociación entre ambas afecciones. La afectación puede ser unilateral y la biopsia suele confirmar la enfermedad granulomatosa [ 30 ].
Dactilitis
La dactilitis es una de las presentaciones más conocidas de la afectación musculoesquelética en la sarcoidosis. La mayoría de los clínicos están familiarizados con este patrón de enfermedad, que se asocia casi exclusivamente a una afectación sistémica crónica. Se ha descrito su coexistencia con lupus pernio y otras formas de sarcoidosis cutánea crónica. Suele desarrollarse con un patrón simétrico, afectando con mayor frecuencia a la segunda y tercera falanges y respetando las articulaciones MCP [ 31 ].
La dactilitis se asocia a tumefacción y eritema y tiene un aspecto similar al de la artritis psoriásica [ 32 ]. Es más frecuente en personas de ascendencia africana. La histología confirma tenosinovitis y granulomas de los tejidos blandos. Las radiografías revelan lesiones óseas quísticas con un aspecto característico en enrejado [ 33 ]. Las erosiones de la interlínea articular no son características, aunque las lesiones quísticas pueden provocar un colapso articular.
Miopatía
Se han reconocido tres patrones clínicos distintos de afectación muscular en la sarcoidosis: miopatía crónica, miopatía nodular y miopatía aguda. Los pacientes con sarcoidosis refieren mialgias con mayor frecuencia que los controles sanos [ 34 ]. Se estima que la afectación del músculo esquelético se produce hasta en la mitad de todos los pacientes con sarcoidosis [ 35 ], pero es sintomática en <3% [ 36 ]. Los pacientes suelen referir debilidad generalizada, fatiga y una menor capacidad de ejercicio. Resulta difícil evaluar qué proporción de los síntomas puede atribuirse a la enfermedad respiratoria frente a la enfermedad muscular [ 37 ]. Pueden surgir dificultades diagnósticas cuando la miopatía aparece en pacientes tratados con corticosteroides, ya que la miopatía por corticosteroides presenta una distribución similar a la de la miopatía sarcoidea. La biopsia muscular es especialmente útil para distinguir estas situaciones.
Miopatía sarcoidea crónica
La miopatía crónica es la forma más frecuente y aparece principalmente en pacientes de sexo femenino de entre 50 y 60 años. Se manifiesta con un inicio insidioso de debilidad simétrica de los músculos proximales; también pueden afectarse los músculos del tronco y del cuello [ 38 ]. Los pacientes suelen tener niveles normales de enzimas musculares, mientras que la neurofisiología muestra alteraciones miopáticas comparables a las de otros trastornos musculares inflamatorios [ 36 ]. Cuando se realiza, la biopsia muscular suele mostrar cambios granulomatosos junto con infiltración celular de linfocitos y macrófagos, con inflamación endomisial y perivascular [ 39 , 40 ]. El tejido muscular puede ser anormal en pacientes sin síntomas musculares y representa un posible lugar de biopsia cuando otros órganos afectados son menos accesibles para el diagnóstico tisular. La RM puede revelar atrofia muscular con degeneración grasa [ 41 ]. Cabe destacar que algunos de los primeros estudios de RM no incluían supresión de grasa ni secuencias short tau inversion recovery, que desde entonces han demostrado ser más sensibles a las anomalías. En los últimos años, la FDG-PET/CT se ha convertido en la técnica de imagen más sensible para la afectación muscular [ 42 ].
Miopatía sarcoidea nodular
La miopatía sarcoidea nodular se caracteriza por nódulos únicos o múltiples en los músculos [ 43 ]. Los pacientes suelen presentar una afectación simétrica de las extremidades [ 40 , 44 ]. Los nódulos son a menudo dolorosos y con el tiempo pueden provocar contracturas. Los niveles séricos de enzimas musculares y los estudios neurofisiológicos son normales. El análisis histológico macroscópico muestra lesiones entre los fascículos musculares sin afectación directa de las fibras musculares [ 45 ]. La RM es una modalidad útil para localizar este patrón de miopatía [ 46 ]. Los nódulos aparecen redondos, ovoides o fusiformes y se extienden a lo largo de las fibras musculares [ 47 ]. La estructura central del nódulo muestra una intensidad de señal reducida debido a la inflamación persistente en la parte central del granuloma, seguida de sustitución por tejido fibroso. La región periférica muestra una intensidad de señal ligeramente aumentada en las imágenes ponderadas en T1 debido a su elevado contenido celular y una intensidad de señal notablemente aumentada en las imágenes ponderadas en T2 debido al edema periférico asociado a la inflamación granulomatosa [ 47 ].
Miopatía sarcoidea aguda
La miopatía aguda es la forma más rara de miopatía sarcoidea. Suele aparecer al principio del curso de la sarcoidosis y en pacientes menores de 40 años [ 40 ]. La presentación clínica es comparable a la de otras miopatías inflamatorias, con aparición rápida de debilidad proximal y mialgias asociadas a niveles elevados de creatina cinasa. La biopsia muscular muestra granulomas no caseificantes con una marcada infiltración linfocitaria [ 48 ].
Afectación ósea
La afectación ósea suele ser asintomática y a menudo se descubre tras estudios de imagen realizados por otros motivos. Se estima que aparece en el 1-15% de los pacientes con sarcoidosis [ 49 ]. Se observa en todos los grupos étnicos, aunque se ha sugerido una predisposición racial según la localización de la afectación, con quistes óseos de manos y pies más frecuentes en las personas negras [ 50 ]. La afectación ósea suele acompañarse de enfermedad de la piel suprayacente. La tumefacción de los tejidos blandos y la afectación cutánea preceden a las anomalías óseas y pueden observarse hasta 4 años antes de los cambios radiológicos visibles [ 51 ].
En la literatura se han descrito tres patrones de lesión ósea: un aspecto permeativo «apolillado», que afecta a la cortical de las falanges y se acompaña de tumefacción de los tejidos blandos; lesiones líticas, también denominadas quistes óseos, que aparecen como defectos corticales en las cabezas de las falanges o lesiones redondas en sacabocados; y lesiones escleróticas, que se observan en la columna vertebral y se asemejan a las de la enfermedad metastásica [ 50 ]. Las lesiones óseas sarcoideas son más frecuentemente quísticas que escleróticas o líticas.
La afectación ósea aparece con mayor frecuencia en las falanges proximales y medias, pero también pueden afectarse el cráneo, los huesos nasales, el maxilar, el esternón, las costillas, las vértebras, la pelvis, la tibia y el fémur. La afectación ósea periférica se describe con mayor frecuencia en la literatura; sin embargo, el uso creciente de modalidades avanzadas de imagen (PET-CT o RM) revela una mayor proporción de afectación axial. Sparks y colaboradores [ 52 ] identificaron de manera incidental sarcoidosis que afectaba a la columna o la pelvis en el 90% de su cohorte, mientras que solo el 10% tenía afectación aislada del esqueleto apendicular. En este estudio, todos los pacientes tenían más de un hueso afectado.
Los niveles séricos de calcio y fosfatasa alcalina suelen ser normales a pesar de la afectación de múltiples huesos. Este hallazgo refleja una fisiopatología diferente a la de otras enfermedades como la enfermedad de Paget, las neoplasias malignas, la osteoporosis o la osteomalacia [ 52 ].
Principios del tratamiento
La mayoría de los pacientes con sarcoidosis tienen una enfermedad asintomática no progresiva o experimentan una remisión espontánea y, por tanto, no requieren tratamiento. El síndrome de Löfgren es un proceso autolimitado y en muchas circunstancias los AINE son suficientes [ 53 ].
En quienes presentan una enfermedad más grave, el tratamiento se dirige a reducir la carga de inflamación granulomatosa y prevenir el daño orgánico. Para las manifestaciones articulares, la prednisolona a dosis de 10-20 mg suele ser suficiente para controlar la artritis aguda, y en los pacientes con enfermedad crónica son aceptables dosis menores [ 20 ]. No existen ensayos controlados aleatorizados sobre el tratamiento de la miopatía sarcoidea, y las pautas de corticosteroides son similares a las utilizadas para tratar las miopatías inflamatorias. En general son eficaces en la sarcoidosis muscular aguda y nodular, aunque son menos eficaces en la miopatía sarcoidea crónica. A pesar del éxito inicial, se ha comunicado una elevada tasa de recaída [ 44 ]. Se han administrado con éxito inyecciones intralesionales de triamcinolona para las lesiones nodulares dolorosas [ 54 ].
La presencia de afectación ósea suele indicar una sarcoidosis crónica grave con afectación de múltiples órganos. Las lesiones óseas por sí mismas no constituyen una indicación de tratamiento específico, salvo que sean sintomáticas. Los corticosteroides pueden aliviar la tumefacción de los tejidos blandos, pero no mejoran la arquitectura ósea anormal [ 55 ]. El uso terapéutico de vitamina D debería abordarse con precaución, ya que en la sarcoidosis se reconoce bien la alteración del metabolismo del calcio secundaria a la síntesis extrarrenal de calcitriol.
La adición de fármacos ahorradores de corticoides es habitual en la enfermedad resistente a los corticosteroides o en quienes necesitan dosis elevadas de corticoides durante períodos prolongados. Existen pocos datos de ensayos controlados para orientar el tratamiento, que debe adaptarse al órgano o a los órganos afectados. La elección del fármaco ahorrador de corticoides carece en gran medida de una base de evidencia y, por tanto, no puede formularse una recomendación clara.
La mayor evidencia corresponde al MTX, con una importante capacidad de ahorro de corticoides en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial sarcoidea [ 56 , 57 ], por lo que la Asociación Mundial de Sarcoidosis y Otras Enfermedades Granulomatosas recomienda el MTX como tratamiento de primera línea [ 58 ]. No existen ensayos sobre el uso del MTX en la sarcoidosis musculoesquelética y, aunque hay informes de casos positivos, es probable que exista sesgo de publicación [ 56 , 59 , 60 ]. Nuestra experiencia con el MTX para las manifestaciones musculoesqueléticas es variada, con respuestas más evidentes en las personas con sinovitis objetiva y un beneficio menos evidente en quienes solo tienen tenosinovitis. El MTX también se ha utilizado en la miositis sarcoidea aguda resistente a los corticoides y en la enfermedad ósea, con resultados variables [ 60 ]. Fujita y colaboradores [ 48 ] revisaron 18 pacientes con miositis sarcoidea y comunicaron una respuesta favorable al tratamiento con corticosteroides en la mayoría. De los cinco pacientes resistentes al tratamiento con corticosteroides, tres recibieron tratamiento y respondieron de forma espectacular a la adición de MTX a dosis bajas, sin efectos adversos destacados.
Para facilitar la reducción de las dosis de corticoides en la sarcoidosis extrapulmonar [ 61 ], la LEF puede utilizarse como alternativa o complemento del MTX; sin embargo, hay poca información sobre su uso en la enfermedad musculoesquelética. La HCQ se utiliza con éxito en la artritis aguda y la afectación cutánea [ 62 , 63 ]. El MMF ha demostrado ser eficaz en la neurosarcoidosis [ 64 ], aunque el MTX prolonga de forma significativa el tiempo de supervivencia sin recaída y se prefiere al MMF [ 65 ]. En la enfermedad renal, solo se ha comunicado beneficio de la AZA y el MMF en pequeñas series de casos. Estos fármacos se utilizan en lugar del MTX, que no se recomienda porque su eliminación es casi exclusivamente renal [ 66 ].
El TNF-α desempeña un papel clave en la formación de granulomas en la sarcoidosis y, por tanto, es una posible diana terapéutica. Varios informes de casos han documentado resultados satisfactorios en la enfermedad cutánea, cardíaca, neurológica y musculoesquelética [ 64 , 67-69 ]. Aunque se ha demostrado que el adalimumab es eficaz para la afectación cutánea [ 70 ], los resultados de ensayos controlados aleatorizados de mayor tamaño en la enfermedad pulmonar han sido decepcionantes [ 71 , 72 ]. Actualmente no hay datos de ensayos que respalden el uso de anti-TNF en la sarcoidosis. Existen informes positivos de casos individuales con el uso de rituximab en la sarcoidosis cardíaca y neurológica [ 73-75 ].
Conclusión
La sarcoidosis sigue siendo una enfermedad difícil de diagnosticar, con innumerables manifestaciones en el sistema musculoesquelético. La demostración histológica de inflamación granulomatosa es fundamental para el diagnóstico. Es de vital importancia que los clínicos conozcan otras enfermedades granulomatosas que pueden imitar la sarcoidosis. Mantener una mente abierta respecto al diagnóstico es esencial, especialmente en los pacientes en quienes el diagnóstico ha resultado más difícil.
Las recomendaciones para el tratamiento de las manifestaciones musculoesqueléticas se basan en gran medida en la autoridad de los expertos y se derivan de la extrapolación de la evidencia pulmonar. A escala mundial no se dispone de guías para el tratamiento de la sarcoidosis musculoesquelética. Los ensayos controlados aleatorizados están justificados, pero, dada la rareza de la enfermedad, son difíciles de realizar. Además, faltan medidas de resultado validadas para la sarcoidosis musculoesquelética.
El papel del reumatólogo en la sarcoidosis es importante, tanto para garantizar un diagnóstico sindrómico correcto de las manifestaciones musculoesqueléticas como para aportar experiencia en el manejo de la inmunosupresión a largo plazo.
Fuente con referencias:
https://academic.oup.com/rheumatology/article/57/5/777/4096668
