Die Methode der ACE-Phänotypisierung kann helfen, eine systemische Sarkoidose zu erkennen
Die Technik misst die ACE-Aktivität, die aus anderen Geweben stammt, und nicht nur den Gesamtspiegel im Blut
Marisa Wexler, MS – Autorenfoto
Marisa Wexler, MS | 14. Oktober 2022
Klinische Forschende haben eine neue biochemische Analyse vorgeschlagen, die als ACE-Phänotypisierung bezeichnet wird und bei der Diagnose einer Sarkoidose-Beteiligung außerhalb der Lunge helfen kann.
Eine neue Art der biochemischen Analyse, die ACE-Phänotypisierung genannt wird, kann bei der Diagnose einer Beteiligung der Sarkoidose außerhalb der Lunge helfen, so eine Studie.
„Wir glauben, dass unsere Methode die nichtinvasive Erkennung von Patienten mit systemischer Sarkoidose ermöglicht“, schrieben die Forschenden.
Ein Kennzeichen der Sarkoidose ist die Bildung von Ansammlungen entzündlicher Zellen, die Granulome genannt werden, in den Organen des Körpers. Am häufigsten sind die Lungen betroffen; dann spricht man von pulmonaler Sarkoidose. Die Erkrankung kann jedoch auch gleichzeitig viele Organe betreffen – dies wird als systemische Sarkoidose bezeichnet.
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Das Enzym ACE (Angiotensin-konvertierendes Enzym) ist normalerweise in vielen Geweben sowie in den mit Sarkoidose verbundenen Granulomen vorhanden. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. Obwohl erhöhte ACE-Werte bei Sarkoidose häufig sind, haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass eine einfache Messung dieser Werte kein nützlicher Biomarker für Sarkoidose ist, da sie die Krankheitsaktivität nicht widerspiegeln.
Je nachdem, wo es gebildet wurde, hat das ACE-Enzym aufgrund kleiner Unterschiede in den an die Proteinkette gebundenen Zuckermolekülen eine etwas andere Form.
Während dreier Jahrzehnte der Erforschung von Proteinen hat ein Team von Wissenschaftlern aus den USA und Russland zahlreiche Antikörper hergestellt, die sich spezifisch an ACE binden können, das aus einem bestimmten Gewebe stammt. Mithilfe dieser Antikörper schlagen die Forschenden hier eine neue Analysestrategie vor, die als ACE-Phänotypisierung oder ACE-Fingerprinting bezeichnet wird.
ACE aus Immunzellen liefert Hinweise
Bei dieser Methode wird zunächst die gesamte ACE-Aktivität mithilfe standardisierter Enzymanalysen gemessen. Anschließend werden Antikörper verwendet, um den Anteil des ACE-Enzyms zu bestimmen, der aus verschiedenen Geweben des Körpers stammt.
Normalerweise stammt der größte Teil des ACE im Blut aus der Lunge. Die Forschenden schlugen vor, dass ein erhöhter Anteil von ACE aus Immunzellen auf eine Sarkoidose-Aktivität außerhalb der Lunge hinweisen könnte. Sie betonten, dass diese Methode die Anteile des ACE-Enzyms aus verschiedenen Geweben untersucht und nicht den Gesamtspiegel des Enzyms im Blut.
„Die wichtigste Einschränkung bei der Verwendung der ACE-Messung im Serum (Blut) als gültigem Biomarker für Sarkoidose ist die Beobachtung, dass die ACE-Werte bei anderen Krankheitsprozessen erhöht sein können. Unser neuer Ansatz des ACE-Fingerprints hilft, dieses problematische Thema zu lösen“, schrieben sie.
Als Machbarkeitsnachweis für diesen Ansatz analysierten die Forschenden Blutproben von 20 Patienten in einer Lungenklinik. Auf Grundlage des ACE-Phänotyps hatten acht von ihnen Ergebnisse, die auf eine Sarkoidose außerhalb der Lunge hindeuteten. Eine PET-Untersuchung bestätigte bei zwei von ihnen eine sarkoidosetypische Entzündung außerhalb der Lunge.
Die Forschenden bemerkten außerdem einen Patienten mit hohen ACE-Werten, dessen ACE-Phänotypisierung jedoch keine Ergebnisse zeigte, die auf eine Sarkoidose hindeuteten. Schließlich wurde bei diesem Patienten eine Hyperthyreose festgestellt.
„Dieses Beispiel zeigt das Potenzial dieses Ansatzes, eine systemische Sarkoidose trotz erhöhter ACE-Werte auszuschließen“, schrieben die Forschenden. „Die Möglichkeit, eine Beteiligung von Organen außerhalb der Lunge [extrapulmonal] mit einem relativ nichtinvasiven und kostengünstigeren Test als einer PET-Untersuchung auszuschließen, stellt einen bedeutenden klinischen Fortschritt dar.“
In der letzten Testreihe analysierten die Wissenschaftler das ACE im Blut von 68 Personen mit diagnostizierter Sarkoidose. Obwohl diese Patienten im Allgemeinen höhere ACE-Werte als Personen ohne die Erkrankung hatten, zeigte die ACE-Phänotypisierung keinen signifikanten Unterschied zwischen denjenigen mit und denjenigen ohne eindeutige klinische Anzeichen einer Beteiligung außerhalb der Lunge.
Die Forschenden vermuteten, dass die ACE-Phänotypisierung eine extrapulmonale Beteiligung möglicherweise erst erkennen kann, nachdem die Granulombildung eine bestimmte Schwelle der Krankheitslast überschritten hat. Es seien weitere Untersuchungen dieses potenziellen Biomarkers erforderlich, erklärten sie.
„Die ACE-Phänotypisierung hat das Potenzial, bereits sehr früh im Bewertungsprozess für Patienten mit Verdacht auf Sarkoidose einen erheblichen Mehrwert zu bieten. Wenn sich ihr Nutzen und ihre Genauigkeit in weiteren Studien bestätigen, schlagen wir vor, sie bereits beim ersten klinischen Besuch mit Verdacht auf Sarkoidose in den Algorithmus zur Beurteilung der Sarkoidose aufzunehmen“, sagten die Forschenden.
Autorin: Marisa Wexler, MS
Quelle: https://sarcoidosisnews.com/news/diagnosing-systemic-sarcoidosis-may-be-aided-with-ace-phenotyping/
WERTE DES ACE-ENZYMS IN DER LEBER
ACE – Angiotensin-konvertierendes Enzym
Referenzintervall der genannten Quelle: 16–68. Referenzbereiche hängen vom Labor, der Methode und der Probe ab; dieser Bereich ist nicht universell.
Die ACE-Serumwerte sind bei 40 % der Menschen mit Sarkoidose erhöht – abhängig von der seit der Diagnose vergangenen Zeit, einer akuten oder chronischen Erkrankung, dem Ausmaß der Erkrankung, dem radiologischen Stadium und vielen anderen Faktoren. Erhöhte ACE-Werte sind jedoch nicht spezifisch für Sarkoidose.
Erhöhte Werte können beispielsweise durch die Entwicklung einer Leberläsion entstehen.
KORRELATION ZWISCHEN ERHÖHTEM ACE UND GRANULOMEN
Serumspiegel des ACE (Angiotensin-konvertierendes Enzym) bei Patienten mit Sarkoidose und typischen sowie atypischen HRCT-Manifestationen
Shahram Kahkouee, Katayoon Samadi, [...] und Lida Rezaiian
Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die mehrere Organe betrifft. Vor dem weitverbreiteten Einsatz der Computertomografie (CT) wurde der Schweregrad der Sarkoidose anhand von Auffälligkeiten auf dem Röntgenbild des Brustkorbs beurteilt. Die HRCT kann aktive entzündliche Veränderungen von irreversibler Fibrose unterscheiden. In dieser Studie analysierten wir die ACE-Werte von 148 Patienten mit diagnostizierter Sarkoidose.
Wir kategorisierten diese Patienten anhand ihrer HRCT-Ergebnisse in vier Gruppen: 1) Patienten mit diagnostizierter chronischer Erkrankung; 2) Patienten mit diagnostizierter nicht chronischer Erkrankung; 3) Patienten mit typischen HRCT-Veränderungen; und 4) Patienten mit atypischen HRCT-Veränderungen. Anschließend wurde der mittlere ACE-Wert jeder Gruppe berechnet und verglichen.
Die HRCT-Aufnahmen von Patienten mit chronischer Sarkoidose zeigten mehr atypische Sarkoidose-Muster. Außerdem bestand eine umgekehrte Korrelation zwischen der Chronizität und dem ACE-Wert (P-Wert < 0,05).
Die HRCT ist eine weitere Untersuchungsmethode, die hilfreich sein kann, wenn die Diagnose einer Sarkoidose nicht eindeutig ist.
MeSH-Schlüsselwörter: Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, vierdimensionale Computertomografie, Sarkoidose
Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die mehrere Organe betrifft, deren Ursache unbekannt ist und die mit nicht verkäsenden epitheloiden Granulomen und lymphozytärer Alveolitis verbunden ist.
Bei 90 % der Patienten mit Sarkoidose sind die von der Erkrankung betroffenen Bereiche die hilären und mediastinalen Lymphknoten sowie das Lungenparenchym.
Obwohl bei diesen Patienten pulmonale und konstitutionelle Symptome überwiegen, sind 50 % symptomlos und erhalten die Diagnose unerwartet, nachdem Auffälligkeiten auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs festgestellt wurden.
Vor dem weitverbreiteten Einsatz der Computertomografie (CT) wurde der Schweregrad der Sarkoidose anhand von Auffälligkeiten auf dem Röntgenbild des Brustkorbs nach der Kveim-Siltzbach-Methode kategorisiert. CT-Aufnahmen, insbesondere die hochauflösende Computertomografie (HRCT), sind sehr wirksam beim Nachweis kleinerer Auffälligkeiten des Lungenparenchyms in den frühen Stadien der Sarkoidose. Darüber hinaus kann die HRCT aktive entzündliche Veränderungen von irreversibler Fibrose unterscheiden. Befunde wie Parenchymknötchen, Milchglastrübungen und alveoläre Trübungen weisen beispielsweise auf eine granulomatöse Entzündung hin, die nach einer Behandlung gewöhnlich reversibel ist. Dagegen deuten Auffälligkeiten wie Wabenbildung, Blasenbildung und dicke septale Bronchiektasen auf eine irreversible Fibrose hin.
Typische Sarkoidose.
Serum-Biomarker können bei der Beurteilung der Sarkoidose unterstützende Hinweise liefern, stellen jedoch allein keine Diagnose. Die Diagnose beruht auf einer umfassenden klinischen Beurteilung und bei Bedarf auf einem histopathologischen Befund sowie dem Ausschluss anderer möglicher Ursachen.
Eine Schwierigkeit bei der Diagnose der Sarkoidose anhand der Analyse einer pathologischen Probe besteht in der Ähnlichkeit ihres pathologischen Erscheinungsbildes mit dem anderer granulomatöser Erkrankungen, die ebenfalls hohe ACE-Werte aufweisen. Daher ist es als diagnostische Methode von großer Bedeutung, einen Zusammenhang zwischen dem radiologischen Krankheitsmuster und dem ACE-Wert zu finden, wenn der ACE-Wert und die pathologische Analyse nicht eindeutig sind.
In dieser Studie analysierten wir die ACE-Werte von 148 Patienten mit diagnostizierter Sarkoidose. Wir kategorisierten diese Patienten anhand ihrer HRCT-Ergebnisse in vier Gruppen: 1) Patienten mit diagnostizierter chronischer Erkrankung; 2) Patienten mit diagnostizierter nicht chronischer Erkrankung; 3) Patienten mit typischen HRCT-Veränderungen; und 4) Patienten mit atypischen HRCT-Veränderungen.
Material und Methoden
In dieser Studie untersuchten wir die Krankenhaus- oder klinischen Unterlagen von 148 Patienten, bei denen nach den Leitlinien der European Respiratory Society/American Thoracic Society/World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders eine Sarkoidose diagnostiziert worden war. Diese Patienten wurden zwischen 2011 und 2014 an das Masih-Daneshvari-Krankenhaus in Teheran, Iran, überwiesen. Es handelte sich um Patienten der Lungenabteilung oder um Patienten, die zur Nachsorge an ambulante Kliniken überwiesen worden waren. Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt.
Alle Patienten hatten eine Sarkoidose mit Lungenbeteiligung. Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie rauchten oder an einer begleitenden chronischen fibrosierenden Lungenerkrankung wie einer hypersensitiven Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung litten oder wenn eine andere systemische Erkrankung vorlag, die zu erhöhten ACE-Werten führt (wie eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenkrebs oder ein nephrotisches Syndrom).
Es wurden Patientendaten einschließlich Alter, Geschlecht und zuletzt gemessenem ACE-Wert erfasst. Die HRCT-Aufnahmen der Patienten wurden von zwei Fachleuten im Konsens beurteilt. Auffälligkeiten wie Wabenbildung, Blasenbildung und Traktionsbronchiektasen in fibrotischen Streifen weisen gewöhnlich auf eine Chronizität der Erkrankung hin. Daher wurden Patienten, deren Aufnahmen solche Auffälligkeiten zeigten, der chronischen Gruppe zugeordnet, während Patienten, deren Aufnahmen reversible Veränderungen wie Parenchymknötchen, Milchglastrübungen und alveoläre Trübungen zeigten, der nicht chronischen Gruppe zugeordnet wurden.
Im Gegensatz dazu stellen eine symmetrische prähiläre und mediastinale Lymphadenopathie sowie perilymphatische Mikronoduli typische Veränderungen der Sarkoidose dar (Abbildung 3), während Makronoduli, eine pulmonale Raumforderung, miliäre Trübungen und lineare Trübungen als atypische Manifestationen gelten (Abbildung 1). Anschließend wurde der mittlere ACE-Wert jeder Gruppe berechnet und verglichen.
Statistische Analyse
Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS (Version 18) durchgeführt. Eine deskriptive Analyse wurde vorgenommen, um quantitative Variablen wie den Mittelwert (Standardabweichung) und kategoriale Variablen wie die Häufigkeit (%) darzustellen. Kategoriale Daten wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Eine statistische Signifikanz wurde bei einem Wert von weniger als 0,05 angenommen.
Ergebnisse
Diese Studie umfasste 148 Patienten mit Sarkoidose. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre (Standardabweichung 16), mit einer Spanne von 17 bis 75 Jahren. Es gab 86 (58 %) Frauen und 62 (42 %) Männer. Der durchschnittliche ACE-Wert der Patienten betrug 68 U/l (Standardabweichung 15), mit einer Spanne von 3 bis 259.
Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurden die Patienten anhand der Chronizität, der typischen bzw. atypischen Veränderungen und des ACE-Werts kategorisiert. Der ACE-Wert wurde in zwei Gruppen aufgeteilt, wobei 50 U/l als Grenzwert verwendet wurde.
Kategorisierung der Patienten anhand des ACE-Werts und der HRCT-Darstellung.
Von den 127 Patienten mit nicht chronischer Erkrankung zeigten 82 (65 %) typische HRCT-Manifestationen der Sarkoidose, während von den 21 Patienten mit chronischer Erkrankung nur sieben (33 %) typische HRCT-Darstellungen aufwiesen. Dieser Zusammenhang zwischen der HRCT-Manifestation und der Chronizität der Erkrankung war statistisch signifikant (P = 0,007).
Korrelation des ACE-Werts mit der Chronizität der Erkrankung und der typischen bzw. atypischen HRCT-Darstellung.
Diskussion
In dieser Studie untersuchten wir die ACE-Werte und HRCT-Aufnahmen von 148 Patienten mit Sarkoidose. Nach unseren Ergebnissen besteht ein Zusammenhang zwischen der Chronizität der Erkrankung und den HRCT-Mustern. Die HRCT-Aufnahmen von Patienten mit chronischer Sarkoidose zeigten mehr atypische Sarkoidose-Muster. Außerdem besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen der Chronizität und dem ACE-Wert. Darüber hinaus gab es anhand des ACE-Werts der Patienten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen einer typischen und einer atypischen HRCT-Darstellung.
Der Serum-ACE-Wert kann bei manchen Menschen mit Sarkoidose, aber auch bei anderen Erkrankungen erhöht sein. Der Test hat eine begrenzte Sensitivität und Spezifität und zeigt die Gesamtlast der Granulome nicht zuverlässig an. ACE wird zusammen mit dem klinischen Bild und anderen Befunden interpretiert; allein bestätigt oder schließt der Wert eine Sarkoidose nicht aus.
KI-6 und sIL-2R sind zwei weitere Serummarker, die bei radiologischen Patienten mit Sarkoidose in höherem Stadium meist erhöht sind. Außerdem sind diese Marker besonders aussagekräftig für das Fortschreiten der Erkrankung und Veränderungen der lymphozytären Alveolitis.
Die Forschenden zeigten, dass keine Korrelation zwischen dem ACE-Wert und der Prognose der Sarkoidose besteht [22] und dass dieser Marker die gesamte Granulommenge insgesamt und nicht die Beteiligung der Lunge anzeigt.
Andere Studien, die einen Anstieg des ACE-Werts bei anderen granulomatösen und nicht granulomatösen Erkrankungen untersuchten, berichteten, dass die Sensitivität und Spezifität dieses Markers bei der Diagnose der Sarkoidose zwischen 40 % und 100 % beziehungsweise zwischen 83 % und 99 % liegen [24, 25]. Außerdem wurde kein Unterschied der ACE-Werte zwischen den Geschlechtern oder zwischen verschiedenen Altersgruppen festgestellt [26, 27]. Viele Studien haben gezeigt, dass Patienten mit höheren ACE-Werten an einer schwereren Sarkoidose leiden. Silverstein und Mitarbeitende zeigten, dass ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Chronizität der Sarkoidose und dem ACE-Wert besteht – auch wir stellten diesen Zusammenhang fest.
In dieser retrospektiven Studie wurde die letzte Messung bei einigen Patienten während einer Behandlung mit Prednisolon durchgeführt, was eine Einschränkung der Analyse darstellt. Kortikosteroide können den ACE-Wert beeinflussen; daher berücksichtigt der Arzt bei der Interpretation des Befunds die Behandlung. Setzen Sie Prednisolon oder eine andere verordnete Behandlung nicht zur Durchführung einer ACE-Messung ab und ändern Sie sie nicht, ohne dies mit Ihrem Arzt abzusprechen.
Schlussfolgerungen
In dieser Studie zeigten wir, dass die Chronizität der Sarkoidose entsprechend den HRCT-Aufnahmen der Patienten umgekehrt proportional zu ihren ACE-Werten ist. Dies gilt als ein weiterer diagnostischer Hinweis bei Patienten, deren ACE-Werte und pathologische Analysen nicht eindeutig sind.
Polnische Zeitschrift für Radiologie
Verlag Termedia