Coronavirus und Sarkoidose

COVID-19 und Sarkoidose, Impfbereitschaft: Herausforderungen und Möglichkeiten

Sarkoidose ist eine immunvermittelte chronische Entzündungskrankheit, die durch nicht verkäsende Granulome in einem oder mehreren betroffenen Organen gekennzeichnet ist. Die COVID-19-Pandemie stellt Ärztinnen und Ärzte vor besondere Herausforderungen, da Patienten mit Sarkoidose im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung möglicherweise einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind. Angesichts der damals neu verfügbaren COVID-19-Impfstoffe stellte sich die Frage nach ihrer Wirksamkeit und Sicherheit bei Sarkoidose. Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe bei Sarkoidose fehlten jedoch. In dieser Übersicht wird die vorhandene Literatur zur Impfung bei immungeschwächten Populationen auf Patienten mit Sarkoidose übertragen. Die verfügbare Literatur deutet darauf hin, dass Impfstoffe bei Menschen mit Autoimmunerkrankungen und bei Einnahme immunsuppressiver Medikamente sicher und wirksam sind. Wir empfehlen ausdrücklich die COVID-19-Impfung für Patienten mit Sarkoidose und stellen einen klinischen Entscheidungsalgorithmus als Orientierung vor.

Einleitung

Sarkoidose ist eine immunvermittelte chronische Entzündungskrankheit, die durch die Bildung nicht verkäsendender Granulome in einem oder mehreren Organen gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass diese Granulome aus einer fehlgeleiteten Entzündungsreaktion auf ein unbekanntes Antigen bei genetisch empfänglichen Personen entstehen (1, 2). Die Lunge ist bei mehr als 90 % der Patienten betroffen, was zu einer möglicherweise bereits eingeschränkten Lungenfunktion führt. Daher überrascht es nicht, dass Atemversagen eine der führenden Todesursachen bei diesen Patienten ist (3). Sarkoidose kann jedoch auch kardiale, neurologische, dermatologische und ophthalmologische Manifestationen verursachen (1, 3).

Die COVID-19-Pandemie stellt alle Ärztinnen und Ärzte vor Herausforderungen, besonders diejenigen, die Patienten mit Sarkoidose behandeln. Ein großer Teil dieser Patienten benötigt immunsuppressive Medikamente, wodurch das Risiko schwerer und opportunistischer Infektionen gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht sein kann (4).

Seit dem Auftreten des Schweren Akuten Respiratorischen Syndroms durch Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dem Erreger von COVID-19, wurden weltweit bis April 2021 mehr als 130 Millionen Fälle und über 2,8 Millionen Todesfälle gemeldet (5). Wegen der hohen Ansteckungsfähigkeit des Virus wurden dringend Impfstoffe entwickelt; damals befanden sich mehr als 200 Impfstoffkandidaten in Entwicklung (5–7). Nach den Notfallzulassungen mehrerer COVID-19-Impfstoffe durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA wollten wir die besonderen Herausforderungen der Impfung bei Sarkoidose erläutern. Zu diesem Zeitpunkt lagen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der COVID-19-Impfung in dieser Population vor.

COVID-19 und Sarkoidose

Unser Wissen über die Pathophysiologie von COVID-19 entwickelte sich seit Beginn der Pandemie sehr schnell. SARS-CoV-2 bindet über virale Spike-Proteine an den ACE2-Rezeptor im Nasenrachenraum, im Oropharynx und in der Lunge. Nach dem Eindringen in den Körper vermehrt und verbreitet sich das Virus rasch und kann in einigen Fällen erhebliche Organschäden verursachen (8). Die meisten Patienten haben keine oder nur eine leichte Erkrankung, eine kleine Untergruppe entwickelt jedoch einen schweren Verlauf mit erhöhter Sterblichkeit.

Ein großer Teil der Morbidität und Mortalität bei COVID-19 wird vermutlich durch eine überschießende, unzureichend regulierte Immunantwort verursacht. Dieses Phänomen wird als Zytokinsturm bezeichnet und wurde auch bei SARS und MERS beobachtet. Ein Zytokinsturm kann schwere Symptome wie das akute Atemnotsyndrom (ARDS), Sepsis und Multiorganversagen auslösen (9).

Auf Grundlage der damals verfügbaren Literatur war nicht eindeutig, ob Patienten mit Sarkoidose einem erhöhten Risiko für eine COVID-19-Infektion ausgesetzt sind. In einer von Baughman und Kollegen durchgeführten, auf Selbstauskünften beruhenden Studie lag die COVID-19-Rate bei Patienten mit Sarkoidose zwischen April und Juli 2020 bei 2,23 %, entsprechend 22.308 Fällen pro Million. Das war höher als die damalige US-Rate von 1060 Fällen pro Million. Ein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung am gleichen Ort und im gleichen Zeitraum zeigte jedoch ähnliche Infektionsraten in beiden Gruppen (10). In einer weiteren Gruppe von 238 Patienten mit Sarkoidose lag die COVID-19-Rate zwischen März und April 2020 bei 2,1 % (11).

Ohne prospektive Daten lassen sich wegen der großen regionalen und zeitlichen Unterschiede bei den Infektionsraten keine sicheren Aussagen über das Infektionsrisiko treffen.

Die damalige Literatur deutete jedoch auf ein erhöhtes Risiko für ungünstige COVID-19-Verläufe bei Sarkoidose hin. In der Studie von Baughman und Kollegen wurden 15,8 % der Patienten mit Sarkoidose und COVID-19 hospitalisiert; ein Drittel benötigte eine intensivmedizinische Behandlung (10). Eine pulmonale Sarkoidose kann die Lungenreserve vermindern und dadurch das Risiko eines Atemversagens erhöhen (12). Morgenthau und Kollegen stellten fest, dass Patienten mit mittelgradig bis stark eingeschränkter Lungenfunktion häufiger intubiert werden mussten und eine höhere Krankenhaussterblichkeit hatten als die Allgemeinbevölkerung (13). Außerdem sind mit Glukokortikoiden verbundene Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes und Adipositas bei Sarkoidose häufiger und unabhängig mit schlechteren COVID-19-Ergebnissen verbunden (14, 15). Daher besteht ein deutlicher Bedarf, diese Population durch Impfungen vor schweren Verläufen zu schützen.

Impfungen bei Sarkoidose

Zur Wirksamkeit von Impfungen bei Sarkoidose liegen nur begrenzte und widersprüchliche Daten vor. In einer kleinen Fall-Kontroll-Studie mit 48 Patienten mit Sarkoidose und 33 gesunden Kontrollpersonen zeigten 50 % der Patienten keine ausreichende Antikörperantwort auf eine Diphtherieimpfung, verglichen mit 23 % der Kontrollpersonen (16). Dagegen fanden Tavana und Kollegen in einer prospektiven Studie mit 23 Patienten mit Sarkoidose und 26 gesunden Kontrollen eine vergleichbare serologische Antwort auf mehrere Grippeantigene (H1N1, H3N2 und B) (17). In beiden Studien war jedoch unklar, ob die Patienten immunsuppressive Medikamente erhielten. Die Wirksamkeit von Impfungen bei Sarkoidose ist daher nicht eindeutig bestimmt.

Die wichtigste Sorge gilt dem Einfluss immunsuppressiver Medikamente auf die Entwicklung einer ausreichenden Immunantwort. Dazu gehören Glukokortikoide als Erstlinientherapie, Methotrexat als steroidsparende Alternative, TNF-alpha-Hemmer und B-Zell-depletierende Therapien bei refraktärer Erkrankung (18). Zur Orientierung wurden Daten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) herangezogen, weil Impfungen bei dieser Erkrankung ausführlich untersucht wurden.

Eine Metaanalyse von 13 Studien mit 886 RA-Patienten zeigte nach Grippeimpfung ähnliche Seroprotektionsraten bei Patienten unter Glukokortikoiden und gesunden Kontrollen (19). Andere Immunsuppressiva können die Seroprotektion vermindern. RA-Patienten unter Methotrexat und TNF-alpha-Hemmern zeigten zwar eine ausreichende, aber verringerte Antikörperantwort (20). In einer randomisierten Studie erhöhte das Aussetzen von Methotrexat für zwei Wochen nach der Impfung die Seroprotektionsrate, ohne relevante Zunahme von RA-Schüben (21). Patienten unter dem B-Zell-depletierenden Wirkstoff Rituximab zeigten eine geringere Antikörperantwort; eine Impfung sechs Monate nach Rituximab führte jedoch zu höheren Antikörpertitern als eine frühere Impfung (22, 23). Der Zeitpunkt der Impfung ist daher bei immunsuppressiver Therapie wichtig.

Ein höherer Antikörpertiter bedeutet allerdings nicht zwangsläufig einen besseren Schutz. Auch die neutralisierende Aktivität der gebildeten Antikörper und weitere Faktoren bestimmen den Schutz vor Infektionen.

Die European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) empfiehlt bei autoimmunen entzündlichen Erkrankungen: (1) möglichst während einer ruhigen Krankheitsphase zu impfen, (2) Impfungen idealerweise vor einer geplanten Immunsuppression zu verabreichen und (3) Totimpfstoffe unter systemischen Glukokortikoiden und krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten sicher einzusetzen (24). Die bisherige Literatur deutet darauf hin, dass Totimpfstoffe bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen keine Krankheitsverschlechterung verursachen und nicht wesentlich mehr Nebenwirkungen als bei immunkompetenten Personen auslösen (25).

Auf Grundlage der verfügbaren Daten empfehlen Syed und Kollegen inaktivierte Impfstoffe, darunter Pneumokokken-, Grippe- und Hepatitis-B-Impfstoffe, unabhängig vom aktuellen immunsuppressiven Regime. Lebendimpfstoffe sollten vor Beginn einer biologischen Therapie verabreicht und nach deren Beginn vermieden werden. Diese Empfehlungen wurden von der World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders unterstützt (26).

Herausforderungen der COVID-19-Impfung bei Sarkoidose

Die Entwicklung eines Impfstoffs dauert unter normalen Bedingungen gewöhnlich zehn bis fünfzehn Jahre. Der COVID-19-Impfstoff erhielt in den USA jedoch am 11. Dezember 2020 eine FDA-Notfallzulassung, etwa zwölf Monate nach dem ersten gemeldeten Fall (27). Die Entwicklung wurde durch Erkenntnisse über das Spike-Protein aus früheren Coronavirus-Ausbrüchen, parallele klinische Studien und Fortschritte bei Nukleinsäure-Impfstoffen beschleunigt (6, 28).

Die größten Herausforderungen der COVID-19-Impfung bei Sarkoidose sind Sicherheit und Wirksamkeit. Die mRNA-Impfstoffe von Pfizer und Moderna zeigten in Phase-III-Studien eine hohe Wirksamkeit von etwa 95 beziehungsweise 94,1 % (29, 30). Patienten mit Sarkoidose, anderen Autoimmunerkrankungen oder einer immunsuppressiven Behandlung waren jedoch von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher lagen zunächst keine veröffentlichten Daten zur Wirksamkeit von mRNA-Impfstoffen bei Sarkoidose vor. Die CDC empfahl dennoch die mRNA-Impfung für Menschen mit Autoimmunerkrankungen oder immunsuppressiver Therapie, sofern keine anderen Gegenanzeigen bestehen (31).

Die Phase-III-Studien zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil. Typisch waren kurzfristige leichte bis mäßige Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Schwere systemische Nebenwirkungen waren selten und umfassten vor allem Fieber, Müdigkeit, Myalgien und Arthralgien (29, 30). Bei Sarkoidose ist insbesondere die Möglichkeit eines Krankheitsschubs nach der Impfung relevant. Eine frühere kleine Grippeimpfstudie bei Sarkoidose zeigte weder unmittelbar nach der Impfung noch während der sechsmonatigen Nachbeobachtung Schübe (17). Eine sorgfältige Beobachtung bleibt dennoch wichtig.

Eine weitere Sorge bei neuen Impfstoffen ist die impfstoffassoziierte Krankheitsverstärkung (VAED). Dabei könnte die Immunantwort auf den Impfstoff bei einer späteren Infektion mit schwereren Folgen verbunden sein als eine Infektion ohne vorherige Impfung. Dieses seltene Phänomen muss bei neuen Impfstoffen berücksichtigt werden (7). Die Phase-III-Daten waren beruhigend, da schwere COVID-19-Verläufe mit Atemversagen, Schock oder anderen Organschäden in den Impfstoffgruppen selten waren (29, 30).

Angesichts dieser Herausforderungen sollten die aktuellen CDC-Empfehlungen und die Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR) befolgt werden, sofern keine Gegenanzeigen vorliegen (31, 32). Wenn klinisch möglich, sollte die Impfung vor einer geplanten Immunsuppression erfolgen. Eine Anpassung der immunsuppressiven Behandlung zur Optimierung der Impfantwort sollte nur bei gut kontrollierter Erkrankung erfolgen. Der ACR empfiehlt, die COVID-19-Impfung unabhängig von Aktivität und Schwere der Erkrankung – außer bei lebensbedrohlicher Erkrankung – so bald wie möglich durchzuführen (32).

Der vorgeschlagene Entscheidungsalgorithmus galt zunächst für Impfserien mit zwei Dosen. Er empfahl keine Anpassung einer Anti-TNF-alpha-Therapie. Spätere Daten zeigten bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen unter Infliximab eine möglicherweise abgeschwächte SARS-CoV-2-Antikörperantwort (33). Ob dies auch für Sarkoidose gilt, war unbekannt. Impfentscheidungen und vorübergehende Anpassungen der Immunsuppression sollten nach individueller Beratung und Abwägung von Nutzen und Risiken getroffen werden. Weitere Forschung ist erforderlich, um Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener COVID-19-Impfstoffe bei Sarkoidose mit oder ohne immunsuppressive Therapie zu beurteilen.

ABBILDUNG 1

www.frontiersin.org

Abbildung 1. Vorgeschlagener klinischer Entscheidungsalgorithmus für die Impfung bei Sarkoidose mit oder ohne vorausgegangene COVID-19-Infektion. Die Empfehlungen beruhen auf den ACR-Leitlinien für die COVID-19-Impfung bei rheumatischen und muskuloskelettalen Erkrankungen (32). RTX: Rituximab; TNF: Tumornekrosefaktor. Die damaligen Leitlinien empfahlen keine Anpassung bei Anti-TNF-alpha-Therapie. Bei Patienten unter Infliximab konnte die Antikörperantwort auf SARS-CoV-2 jedoch abgeschwächt sein (33).

Möglichkeiten

Die COVID-19-Pandemie bot besondere Möglichkeiten, das Verständnis neuer Impfstofftechnologien bei Patienten mit Sarkoidose und anderen Erkrankungen mit Immundysfunktion zu verbessern. Neben mRNA-Impfstoffen wurden auch DNA-basierte Impfstoffe entwickelt (6). Außerdem kann untersucht werden, wie immunsuppressive Medikamente die Antikörperbildung und Impfstoffwirksamkeit beeinflussen.

COVID-19 kann auch Einblicke in immunologische Mechanismen der Sarkoidose geben. Autophagie ist wichtig für die Beseitigung bakterieller, viraler und anorganischer Zellbestandteile. Frühere Studien zeigten in Mausmodellen mit Knock-out-Mutationen, die die Aktivierung von mTOR in Makrophagen betrafen, spontan sarkoidoseähnliche Granulome. Dies weist auf eine Rolle der Autophagie in der Pathophysiologie der Sarkoidose hin (34). Calendar und Kollegen identifizierten Mutationen in Genen, die an der Regulation der Autophagie beteiligt sind, bei familiären Formen der Sarkoidose (35).

Autophagie kann auch für die Pathophysiologie von COVID-19 bedeutsam sein. Coronaviren könnten Autophagie nutzen und regulatorische Mechanismen umgehen, um den Eintritt in Zellen zu erleichtern (36). Mikroskopische Untersuchungen von Lungengewebe verstorbener COVID-19-Patienten zeigen Ansammlungen mehrkerniger Riesenzellen und anderer Entzündungszellen, die an die bei Sarkoidose beobachteten Zellen erinnern (37). Calendar und Kollegen vermuten daher, dass eine gestörte Autophagie bei Sarkoidose den Transport viraler RNA in Vesikel vermindern könnte. Ob krankheitsverursachende Varianten dieser Gene manche Patienten trotz fehlender Begleiterkrankungen für schwere COVID-19-Verläufe anfälliger machen, muss weiter untersucht werden (38).

Schließlich kann die Pandemie helfen, gesundheitliche Ungleichheiten bei Impfangebot und Impfbereitschaft zu verringern. Gegenüber einer COVID-19-Sterberate von 38 pro 100.000 bei nicht-hispanischen weißen Menschen lag die altersbereinigte Sterberate bei schwarzen Menschen 3,4-mal höher (131 pro 100.000), bei indigenen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen 3,3-mal höher (125 pro 100.000), bei pazifischen Inselbewohnern 2,9-mal höher (111 pro 100.000) und bei asiatischen Bevölkerungsgruppen 1,3-mal höher (50 pro 100.000) (39).

Frauen und Minderheiten entwickeln häufiger schwere Formen der Sarkoidose, dennoch besteht weiterhin Impfskepsis. Minderheiten ließen sich trotz höherer Sterblichkeit deutlich seltener gegen COVID-19 impfen als weiße Menschen. Dies entspricht ähnlichen Mustern bei der Grippeimpfung (40). Die Impfbereitschaft von Patienten mit Sarkoidose sollte daher gezielt untersucht und durch patientenorientierte Aufklärung verbessert werden. Patientinnen und Patienten werden ermutigt, den Fragebogen auszufüllen: https://redcap.research.cchmc.org/surveys/?s=TJXWAK4FCJ

Fazit

Sicherheit und Wirksamkeit der COVID-19-Impfung bei Sarkoidose mussten zunächst noch genauer bestimmt werden. Angesichts der Schwere der Pandemie und des erhöhten Risikos schwerer pulmonaler Verläufe bei Sarkoidose empfehlen wir dennoch nachdrücklich, dass Patienten mit Sarkoidose gegen COVID-19 geimpft werden. Frühere Studien zeigten, dass Impfstoffe bei Autoimmunerkrankungen und unter immunsuppressiver Therapie wirksam und sicher sind. Die behandelnden Teams sollten die Immunsuppressiva jedes Patienten kennen und über die möglichen Risiken und Vorteile einer Anpassung der Therapie vor der Impfung beraten.

Da immungeschwächte Patienten aus den COVID-19-Impfstoffstudien ausgeschlossen waren, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, um die Wirksamkeit zu bestätigen und das Sicherheitsprofil in dieser Gruppe zu bestimmen (25, 32).

Die Pandemie bietet außerdem Möglichkeiten, unser Wissen über Immunantworten auf Impfungen unter Immunsuppression zu erweitern und molekulare Mechanismen der Sarkoidose besser zu verstehen. Diese Gelegenheit sollte genutzt werden, um durch Zuhören, Aufklärung und eine offene klinische Kommunikation das Vertrauen in Impfungen zu stärken – insbesondere bei Minderheiten.

Quelle: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.672028/full