Atypische chronische Sarkoidose mit Multiorganmanifestationen und Therapieresistenz: Ein Fallbericht

Über den Autor

Dino-Josip Ključarić, Mag. theol., ist Präsident der Kroatischen Sarkoidose-Patientenvereinigung. Seit mehr als zwei Jahrzehnten lebt er mit einer chronischen Form atypischer Sarkoidose und verbindet seine persönlichen Erfahrungen mit akademischem Wissen und gesellschaftlichem Engagement. Er ist Autor zahlreicher Bildungstexte und Projekte, die der Aufklärung über Sarkoidose, der Unterstützung von Betroffenen und der Entwicklung eines multidisziplinären Behandlungsansatzes gewidmet sind.

Zusammenfassung

Wir stellen den Fall eines 45-jährigen Mannes aus Zagreb vor, der früher aktiv Sport trieb und später als Freizeitschwimmer tätig war. Die ersten Symptome traten im frühen Erwachsenenalter in Form von Atemnot, starkem nächtlichem Schwitzen und Hautausschlägen auf.

Sarkoidose ist eine chronische granulomatöse Erkrankung unbekannter Ursache, die nahezu jedes Organsystem betreffen kann. Das klassische Erscheinungsbild umfasst pulmonale und lymphatische Manifestationen; atypische Formen führen jedoch häufig zu diagnostischen Verzögerungen und Fehlinterpretationen.

Im Verlauf von 20 Jahren entwickelte der Patient zunehmend Schmerzen in Knöcheln, Fersen und Sehnen, Sepsisepisoden, die später mit einer granulomatösen Läsion in der Milz in Verbindung gebracht wurden, starke Sehnenschmerzen, Parästhesien und vorübergehende zerebrovaskuläre Episoden. Die endgültige Diagnose Sarkoidose (D86.9) wurde nach zwölf Jahren umfangreicher Untersuchungen gestellt, darunter BAL, Knochenmarkbiopsie, Biopsie eines Erythema nodosum, Spirometrie, DLCO und Laborbestimmungen wie ACE.

Trotz einer anfänglichen Behandlung mit Kortikosteroiden und Methotrexat erwies sich die Erkrankung als therapieresistent. Eine langfristige Kortikosteroidtherapie führte zu einer Retinopathie und zum Verlust des Sehvermögens am linken Auge. Später wurden eine Kleinfaserneuropathie (QST positiv), eine chronische Radikulopathie und eine ausgeprägte Synovialhypertrophie mit Polytenosynovitis bestätigt. Daraus ergaben sich schwere funktionelle Einschränkungen, die Gehhilfen erforderlich machten. Eine Behandlung mit Leflunomid (Arava) wurde ohne Wirkung begonnen. Außerdem entwickelte der Patient Episoden einer Tachykardie in Ruhe mit vorübergehend erhöhten CK- und Troponinwerten, was den Verdacht auf eine kardiale Sarkoidose weckte.

Schlussfolgerung: Dieser Fall verdeutlicht, wie wichtig es ist, unspezifische Symptome der Sarkoidose zu erkennen. Er zeigt auch die Bedeutung der aktiven Mitwirkung der betroffenen Person bei der Suche nach medizinischer Versorgung und unterschiedlichen fachärztlichen Einschätzungen. Bei dieser therapieresistenten Form mit ausgeprägten muskuloskelettalen und neurologischen Manifestationen ist eine biologische Therapie angezeigt.

Neurologische Komponente

Bestätigt durch:

Tilt-Test (vasovagale Synkope),

QST (positiv für Kleinfaserneuropathie),

MRT von Gehirn und Rückenmark (beschrieb demyelinisierende Läsionen),

Lumbalpunktion (ohne spezifische Biomarker für Multiple Sklerose).

Muskuloskelettale Komponente

Durch Gelenkultraschall bestätigt: ausgeprägte Synovialhypertrophie mit Tendinitis und Polytenosynovitis in mehreren Gelenken, insbesondere an Knöcheln und Handgelenken. Die Schmerzintensität erreichte 8–9 von 10; es bestanden funktionelle Einschränkungen und eine Abhängigkeit von Krücken.

Therapieversuche:

Leflunomid (Arava) wurde begonnen, zeigte jedoch nach fünf Monaten keine klinische Wirksamkeit.

Die Kortikosteroide wurden schrittweise reduziert, die muskuloskelettalen Symptome blieben jedoch vorherrschend.

Kardiale Manifestationen

Episoden einer Tachykardie in Ruhe,

leicht erhöhte CK- und Troponinwerte bei der notfallmäßigen Aufnahme,

Synkope mit einem CK-Wert bis 550 wenige Tage später, interpretiert als mögliche vorübergehende Myokardschädigung (Verdacht auf Myokardsarkoidose, im MRT nicht bestätigt).

Aktueller Status und therapeutische Möglichkeiten

Im Alter von 45 Jahren stellte sich der Patient mit schweren muskuloskelettalen Symptomen vor: Synovialhypertrophie, Polytenosynovitis, starken Schmerzen und funktioneller Abhängigkeit von Krücken. Hinzu kamen neurologische Episoden und kardiale Ereignisse. Aufgrund des unzureichenden Ansprechens auf Arava und Methotrexat sowie der Komplikationen der Kortikosteroidtherapie wurde Adalimumab als biologische Zweitlinientherapie vorgeschlagen. Ziel war es, die Entzündungsaktivität zu verringern, die Gelenkfunktion zu erhalten und eine weitere neurologische und kardiale Verschlechterung zu verhindern.

Metabolische Manifestationen der Sarkoidose

Eine wichtige, aber häufig übersehene Manifestation sind Hyperkalzämie und Hyperkalziurie. Sie entstehen durch die gesteigerte Produktion von aktivem Vitamin D (1,25-Dihydroxyvitamin D₃) in den Makrophagengranulomen. Zu den Folgen gehören eine erhöhte intestinale Kalziumaufnahme und eine verringerte renale Ausscheidung. Klinisch äußert sich Hyperkalzämie durch Müdigkeit, häufiges Wasserlassen, starken Durst, Nierensteine und Nierenversagen; Hyperkalziurie erhöht das Risiko für Nierensteine und Nephrokalzinose.

Immunmodulatorische Wirkung von Kortikosteroiden, Methotrexat und Leflunomid bei Sarkoidose

Kortikosteroide: Sie sind eine Therapie der ersten Wahl und wirken über Glukokortikoidrezeptoren, indem sie proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IL-6 unterdrücken. Sie sind bei akuten pulmonalen Formen wirksam; eine Langzeittherapie führt jedoch zu Glukokortikoidresistenz und schweren Nebenwirkungen (Barnes, Nat Rev Immunol 2016).

Methotrexat (MTX): Es wirkt zytotoxisch und immunmodulatorisch, hemmt die Dihydrofolatreduktase, unterdrückt die Vermehrung aktivierter T-Lymphozyten, erhöht die Adenosinkonzentration und verringert die Proliferation synovialer Fibroblasten. Bei akuter Erkrankung kann es hilfreich sein; in schlecht vaskularisierten, stark belasteten Geweben wie Sehnen und Synovien ist seine Wirksamkeit jedoch begrenzt.

Leflunomid (Arava): Es hemmt die Dihydroorotatdehydrogenase und blockiert dadurch die Pyrimidinsynthese sowie die Vermehrung aktivierter Lymphozyten. Die klinische Wirksamkeit bei chronischer Sarkoidose ist jedoch begrenzt (Lower et al., Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004).

Schlussfolgerung zur konventionellen Therapie: Obwohl diese Wirkstoffe die akute granulomatöse Entzündung unterdrücken, kontrollieren sie die chronische synoviale und neurologische Progression nicht ausreichend. Dies begründet die Einführung einer Anti-TNF-Biologikatherapie.

Biologische Therapie bei Sarkoidose: Adalimumab und der Anti-TNF-Ansatz

Wirkmechanismus:

Adalimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper. Er bindet TNF-α, verhindert dessen Wechselwirkung mit dem Rezeptor und verringert dadurch die granulomatöse Entzündung, die Rekrutierung von Makrophagen und Lymphozyten sowie die Proliferation der Synovialzellen (Keane, Clin Chest Med 2015).

Klinische Erfahrungen:

Sweiss et al.: klinische Verbesserung bei 77 % der Menschen mit therapieresistenter Sarkoidose.

Baughman et al.: Stabilisierung oder Verbesserung der Neurosarkoidose und der muskuloskelettalen Beteiligung in mehr als 70 % der Fälle.

van Laar et al.: Remissionsraten von bis zu 80 % bei okulärer Sarkoidose.

Risiken: Reaktivierung latenter Infektionen, insbesondere Tuberkulose, opportunistische Infektionen und möglicherweise ein erhöhtes Malignitätsrisiko bei langfristiger Anwendung.

Prognose unter einer Adalimumabtherapie

Szenario 1: Erfolgreiches Ansprechen

Rückgang der Synovialhypertrophie und der Sehnenschmerzen, bessere Beweglichkeit und geringere Abhängigkeit von Krücken.

Stabilisierung der restriktiven Ventilationsstörung und Verbesserung von DLCO/FEV1.

Stabilisierung der Kleinfaserneuropathie und weniger Synkopenepisoden.

Verbesserte kardiale Sicherheit durch ein geringeres Arrhythmierisiko.

Bessere Lebensqualität und Lebenserwartung (zusätzliche 15–20 Jahre bei stabiler Krankheitskontrolle).

Szenario 2: Ausbleibendes Ansprechen

Zunehmende Tenosynovitis und Synovialhypertrophie mit funktioneller Abhängigkeit innerhalb von fünf bis sieben Jahren.

Fortschreitender Verlust der Lungenfunktion (etwa 150–200 ml FEV1 pro Jahr), der innerhalb von fünf bis zehn Jahren zu Atemversagen führen kann.

Zunehmende neurologische Defizite und Behinderung.

Fortschreitende kardiale Sarkoidose mit dem Risiko eines plötzlichen Herztodes.

Verringerte Lebenserwartung auf acht bis zehn Jahre, verbunden mit einem erheblichen Verlust an Selbstständigkeit und Lebensqualität.

Diskussion

Dieser Fall zeigt eine atypische, langjährig bestehende Sarkoidose, die zunächst Weichteile und Lymphknoten betraf und über Jahrzehnte fehlinterpretiert wurde, bis die systemische Erkrankung erkannt wurde. Neurologische Symptome wie Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen und vorübergehende Schlaganfälle traten im dritten Lebensjahrzehnt auf und ließen an eine Neurosarkoidose denken, die jedoch nie formell diagnostiziert wurde. Spätere Untersuchungen bestätigten eine Kleinfaserneuropathie und demyelinisierende Läsionen.

Muskuloskelettale Manifestationen mit ausgeprägter Synovialhypertrophie und Polytenosynovitis wurden zum vorherrschenden Problem. Hinzu kamen eine durch Kortikosteroide verursachte Retinopathie und kardiale Episoden. Die konventionelle Therapie mit Kortikosteroiden, Methotrexat und Leflunomid konnte das Fortschreiten der Erkrankung nicht aufhalten. Dies unterstreicht den Bedarf an einer biologischen Therapie.

Multisystemische Entzündung und Schadenskaskade

Die chronische Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen mit Produktion von TNF-α und IL-6 führte zu:

Muskuloskelettal: fibrotischem Umbau und fortschreitendem Knochenverlust (Kobak, Curr Opin Pulm Med 2013).

Neurologisch: Kleinfaserneuropathie, autonome Funktionsstörung und irreversible Schäden (Zajicek et al., Brain 1999).

Kardial: Granulome im Herzmuskel, Arrhythmierisiko und plötzlicher Herztod (Birnie et al., Circulation 2016).

Immunologisch: einer Sepsisepisode im Zusammenhang mit einem Milzgranulom.

Schlussfolgerung

Dieser Fall veranschaulicht die Komplexität einer atypischen, chronischen und mehrere Organe betreffenden Sarkoidose mit therapieresistentem Verlauf über nahezu 25 Jahre. Die standardmäßige immunmodulatorische Therapie konnte die synoviale und neurologische Entzündung nicht kontrollieren und führte zu schweren Komplikationen.

Angesichts der zentralen Rolle von TNF-α bei der Aufrechterhaltung von Granulomen und Synovialhypertrophie erscheint die Einführung einer biologischen Therapie mit Adalimumab gerechtfertigt. Ziel der Behandlung ist nicht nur die Kontrolle der Symptome, sondern auch die Verhinderung weiterer Organschäden, der Erhalt der funktionellen Leistungsfähigkeit und die Verbesserung der Lebensqualität.

Literatur

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