Figure: AKTIVACIJA B-STANICE I MAKROFAGA POMOĆU T-POMOĆNE STANICEClick the image to enlarge
BIOMARKERS IN SARCOIDOSISDear readers,I have noticed that many patients, including myself, monitor ACE levels (angiotenzin-konvertirajućeg enzima). ACE je samo jedan od laboratorijskih pokazatelja i sam po sebi ne potvrđuje niti isključuje sarkoidozu.Nakon dugogodišnjih zdravstvenih tegoba, a dvije godine nakon što mi je postavljena dijagnoza sarkoidoze (D86.9), odlučio sam objaviti kratak pregled pretraga koje se istražuju za dijagnostiku te procjenu aktivnosti i prognoze bolesti. U kolovozu 2021. dijagnosticiran mi je Löfgren syndrome; tada sam saznao za sarkoidozu i počeo doznati više o toj bolesti.
What is sarcoidosis and where does it come from?Sarcoidosis is an inflammatory disease of unknown cause, usually characterised by non-caseating granulomas—clusters of immune cells, osobito makrofaga i T-limfocita. Vjerojatno nastaje zbog složene interakcije nasljednih čimbenika, okolišnih izloženosti i imunološkog odgovora; nije potvrđen jedan uzročni antigen.U stvaranju granuloma sudjeluju aktivirani makrofagi i T-limfociti, uz citokine koji održavaju upalu. Broj i vrsta uključenih stanica te tijek bolesti razlikuju se među ljudima; ne postoji pouzdano pravilo da se radi o četiri puta više upalnih makrofaga.Moja je osobna, zasad nepotvrđena pretpostavka da bi u nastanku bolesti mogli sudjelovati i poremećaji sazrijevanja ili funkcije T-limfocita te njihovih receptora (TCR). To nije utvrđen uzrok sarkoidoze.Uzročni antigen ili skup antigena koji pokreće sarkoidozu zasad nije pouzdano utvrđen. Istražuju se T-stanični receptori (TCR) i drugi imunološki mehanizmi, ali nije poznat jedan potvrđeni TCR ili antigen koji bi objasnio sve slučajeve.". Kad bismo znali koji TCR odgovara sarkoidnom antigenu, određivanje tog antigena stvorilo bi mogućnost pravog biomarkera i nalaženja lijeka.Sadašnjim biomarkerima možemo pratiti aktivnost bolesti ispitivanjem abnormalnosti i neravnoteže B cells i T-cells (limfocita), ali ne uzrok bolesti koje treba eliminirati.Poznato je da receptori limfocita TH1 (onog koji reagira na unutarstanične patogene) koje zovemo CD40 pozivaju i aktiviraju receptore makrofaga CD40L ligand pa nastaje fagocitoza i upala. Nova istraživanja pokazuju puno veću kompleksnost aktivnosti i neravnoteže B i T cells temeljem kojih donose nove biomarkere za precizniju prognozu. Znamo da imunohistokemijska analiza medijastalnih limfnih čvorova prikazuje iskrivljen ratio CD4:CD8 T-stanica 4:1.Iz novih istraživanja dolazimo do novih zakljačaka.Većina novih ispitanih biomarkera kod sarkoidoze nije klinički potvrđena niti je dovoljno specifična ili osjetljiva da se koristi zasebno za donošenje kliničke odluke. Međutim, nekoliko biomarkera sarkoidoze ima važnu ulogu u kliničkom liječenju sarkoidoze kada se koristi u kombinaciji s kliničkim podacima uključujući rezultate drugih biomarkera.Najčešći biomarker koji se koristi u procjeni aktivnosti sarkoidoze je ACE, no on nije pouzdan.Istraživanja pokazuju da je puno preciznije koristiti biomarkere limfocita TH17 (koji je zadužen za odgovor na vanstanične bakterije i gljivice) jer omogućuje predviđanje prognoze bolesti. Također jaku korelaciju s aktivnošću bolesti ima jetreni, serumski amiloid A (SAA) i drugima.Kad bi bolje razumjeli, možda bi smo pitali doktora pitanje "Kolika mi je prisutnost TH17/TH17.1 stanica zajedno s povišenim razinama TGF-β1, IFN-γ ili IL-17A?".
Examples of findings from biomarker research:TH17 cells that secrete TGF-β1 are associated with pulmonary fibrosis.Cells TH17.1 s više TH1 profilom citokina, tj. ekspresijom IFN-γ are associated with lošijim kliničkim ishodima, a one s klasičnijim profilom citokina TH17, tj. ekspresijom IL-17A are associated with boljim ishodima.Plućna hipertenzija: NLR bio značajno viši u pacijenata sa sarkoidozom koji su razvili plućnu hipertenziju.(NLR = ratio neutrofila i limfocita u perifernoj bloodi i broj neutrofila u BAL tekućini).NLR i broj neutrofila mogu koristiti kao pokazatelji težine bolesti i prognoze kod sarkoidoze.Increased levels CXCL8 otkrivene su u BAL tekućini pacijenata sa sarkoidozom stadija III u usporedbi s razinama CXCL8 u pacijenata s Löfgrenovim sindromom.
BIOMARKER LIST—HELP IN DETERMINING THE STAGE AND EXTENT OF SARCOIDOSIS
A. POSSIBLE REMISSION
1. Biomarker: Normalizirane levels ekspresije tirozin kinaze (Lck), protein kinaze C-theta (PKC-θ) i nuklearnog faktora kapa B (NF-κB) specifične za limfocite; normalne levels lučenja IL-2 i IFN-γČelija: TH1 CD4 + Sample: BALF
2. Biomarker: Reduced programirana smrt-1 (PD-1) na CD4 + stanicamaČelija: CD4 +Sample: peripheral blood
3. Biomarker: Reduced ratio TH17:T regulatornih stanica (Treg).Cell: CD4 +Sample: BALF i peripheral blood
B. Löfgren syndrome
1. Biomarker: CCR6 + CXCR3 + cells/T-bet i RORγT ko-ekspresirajuće cells koje pretežno luče IL-17ACell: TH17.1 CD4 +Sample: BALF
2. Biomarker: High inducibilni kostimulator (ICOS) na CD4+ CD25high FoxP3high stanicamaCell: TregSample: BALF
3. Biomarker: Manje perforina i granzima u usporedbi s ne-LSCell: CD8 +Sample: BALF i peripheral blood
C. Chronic sarcoidosis (poorer outcomes)
1. Biomarker: Increased Cell: CD163 +Sample: lymph node i lungs
2. Biomarker: Increased CCR6 + CXCR3 + cells koje pretežno luče IFN-γCell: TH17.1 CD4 +Sample: BALF
3. Biomarker: Increased CD4 + CD25high FoxP3high cells u perifernoj bloodiCell: TregSample: peripheral blood
4. Biomarker: Reduced ekspresija CD25 + after stimulationCell: B cellsSample: blood
5. Biomarker: Reduced podjedinica NF-κB-p65 u perifernim B stanicamaCell: B stanicaSample: blood
D. Active/severe disease
1. Biomarker: Povećano lučenje BAFFCell: B cellsSample: blood
2. Biomarker: High ratio neutrofila:limfocita; broja neutrofila
E. Advanced radiological disease stage
1. Biomarker: Increased serumski TARC i CCR4 + cellsCell: TH2 CD4 +Sample: peripheral blood
F. Systemic organ involvement
1. Biomarker: CXCL9 levelsCell: MacrophagesSample: peripheral blood
2. Biomarker: Reduced podjedinica NF-κB-p65 CD4 + BALF i peripheral blood [ 5 ] Increased hitotriozidazaCell: CD4 +Sample: BALF i peripheral blood
3. Biomarker: Increased hitotriozidazaCell: MacrophagesSample: peripheral blood
G. Poorer pulmonary function tests
1. Biomarker: CXCL10 levelsCell: MacrophagesSample: peripheral blood
2. Biomarker: Increased levels SAACell: liverSample: peripheral blood
H. Fibrosis
1. Biomarker: Increased CCL18Cell: M2 makrofagSample: BALF
2. Biomarker: Increased kitotriozidazaCell: MacrophagesSample: peripheral blood
3. Biomarker: Increased CD152; smanjena podjedinica NF-κB-p65, CD3zeta i NF-ATc2 u CD4 + stanicama Cell: CD4 +Sample: BALF i peripheral blood
4. Biomarker: Povećano izlučivanje TGF-B i ekspresija STAT3 i PD-1 u TH17 stanicamaCell: CD4 + TH17Sample: Periferna blood
I. Response to corticosteroid therapy
I.1. Requires intensified corticosteroid therapy High CD8 +
1. Biomarker: High CD8 + CD27 − cellsCell: CD8 + cellsSample: peripheral blood
2. Biomarker: Increased levels SAACell: JetraSample: peripheral blood
3. Biomarker: Increased kitotriozidazaCell: MacrophagesSample: peripheral blood
I.3. Relapses after corticosteroid therapy1. Biomarker: Increased ratio TH17:TregCell: CD4 +Sample: Periferna blood
I.2. May not benefit from corticosteroids 1. Biomarker: nizak NF-κBCell: CD4 + cellsSample: BALF i peripheral blood
You can use this table to compare your test results or better understand the stage and extent of your disease.I hope you find it useful.Dino-Josip Ključarić25. srpnja, 2023.
