Pregled mišično-skeletnih manifestacij sarkoidoze 

Katie Bechman, Dimitrios Christidis, Sarah Walsh, Surinder S Birring, James Galloway

 

Ključna sporočila za revmatologijo

 

Mišično-skeletne manifestacije se pojavijo pri približno tretjini bolnikov s sarkoidozo.

 

Tenosinovitis in periartritis sta pri bolnikih s sarkoidozo pogostejša kot pravi sklepni sinovitis.

 

Metotreksat je najpogostejše zdravilo za zmanjšanje potrebe po steroidih, ki se uporablja za zdravljenje bolnikov s sarkoidozo.

 

Uvod

Namen tega preglednega članka je povzeti klinično sliko sarkoidoze na način, pomemben za revmatologe. Sarkoidoza je sistemska vnetna bolezen, za katero so značilni nekazeozni granulomi ( Slika 1 ). Bolezen je znana po neštetih manifestacijah, ki pogosto presegajo meje medicinskih specialnosti. Najzgodnejši opisi sarkoidoze izvirajo od Hutchinsona, londonskega klinika iz 19. stoletja, čigar znanja so bila ustrezno raznolika, saj se je ukvarjal z interno medicino, dermatologijo, spolnimi boleznimi, oftalmologijo in kirurgijo. Leta 1858 je Hutchinson srečal 58-letnega delavca na premogovnem pomolu, ki je imel vijoličaste simetrične kožne plake na nogah in rokah, ki so se postopoma razvijali v preteklih 2 letih [ 1 ]. Kolikor vemo, je bil to prvi opisani primer sarkoidoze v medicinski literaturi.

Nastanek granuloma je končni rezultat usklajenega citokinskega odziva Th1, ki spodbuja makrofage k diferenciaciji v epiteloidne celice in zlivanju v celice velikanke [ 2 ]. Med razvojem granuloma se osrednja območja zgostijo z makrofagi, epiteloidnimi celicami in večjedrnimi celicami velikankami, obdanimi s perifernim robom, ki ga sestavljajo celice T CD8, mastociti in fibroblasti. Večina primerov spontano izzveni, pri 20-25% bolnikov pa se razvije obliterativna fibroza [ 3 ].

Epidemiologija bolezni ostaja nezadostno opredeljena. O primerih poročajo po vsem svetu pri vseh rasah in obeh spolih, čeprav pojavnost doseže vrh pri mladih odraslih, bolezen pa je pogostejša pri temnopoltih ljudeh [ 4 ].

Mišično-skeletne manifestacije opažamo pri četrtini do tretjini bolnikov, z možno prizadetostjo sklepov, kosti in mišic. Tudi resnost prizadetosti mišično-skeletnega sistema je zelo spremenljiva, od artralgije do razširjenih destruktivnih kostnih lezij.

Revmatolog se lahko s sarkoidozo sreča v več okoliščinah: kadar se sarkoidoza kaže s primarnimi mišično-skeletnimi simptomi, kadar se pri bolniku z ugotovljeno sarkoidozo pojavijo novi mišično-skeletni simptomi in kadar je potreben nasvet o imunosupresiji. Ta članek bo pregledal mišično-skeletne manifestacije bolezni in obravnaval te okoliščine.

***

Revmatske manifestacije sarkoidoze

Akutni artritis (Löfgrenov sindrom)

Najpogostejša mišično-skeletna manifestacija sarkoidoze je akutni artritis, ki se pojavi v sklopu Löfgrenovega sindroma: triade simetrične hilarne adenopatije, bolečin v sklepih in nodoznega eritema [ 10 ]. Sindrom je sezonski, s kopičenjem primerov spomladi [ 11 ]. Zanimivo je, da je stanje povezano s specifičnimi genetskimi dejavniki, ki ga lahko razlikujejo od drugih manifestacij sarkoidoze. Obstaja močna povezava z aleli HLA-DRB1, bolniki z Löfgrenovim sindromom, pozitivni za HLA-DRB1*03, pa imajo odlično prognozo [ 12 ].

Gležnji so najpogosteje prizadeti sklepi, pri večini bolnikov obojestransko [ 13 ]. Prizadetost sklepov se lahko razširi na druga mesta, vključno s koleni, zapestjem, komolci in sklepi MCP. Pri ultrazvočnem slikanju lahko otekanje sklepov običajno pripišemo periartikularnemu otekanju mehkih tkiv in tenosinovitisu. Pravi sklepni sinovitis ali izlivi so redki in so, kadar so prisotni, običajno manjši in brez aktivnosti pri energijskem Dopplerju [ 14 ]. Analiza sinovijske tekočine za diagnozo ni potrebna, vendar ob izvedbi pokaže blag vnetni infiltrat s prevlado mononuklearnih celic. Histopatološki pregled sinovije običajno ne pokaže granulomatozne reakcije [ 15 ].

Rentgensko slikanje prsnega koša pri 90% bolnikov pokaže obojestransko hilarno adenopatijo, ki je asimptomatska [ 13 ]. Nodozni eritem ni prisoten pri vseh: pojavi se pri ~40% bolnikov, o njem pa pogosteje poročajo pri belcih in ženskah [ 16 ]. Prisotni so lahko vročina in drugi splošni simptomi.

Naravni potek Löfgrenovega sindroma je popoln umik bolezni, z umiritvijo v nekaj mesecih. Pri manjšini primerov je čas do popolne ozdravitve daljši (18-24 mesecev) [ 16 ]. Le zelo majhen delež bolnikov po umiku bolezni doživi ponovitev. Uničenje sklepov pri Löfgrenovem sindromu je izjemno redko [ 17 ].

Klinični Löfgrenov sindrom je tako značilen, da za postavitev diagnoze običajno zadostujejo bolnikova anamneza, pregled in rentgensko slikanje prsnega koša: to je edina okoliščina, v kateri histološke potrditve ni nujno iskati.

Pri razmišljanju o diagnozi Löfgrenovega sindroma je smiselno upoštevati druge vzroke nodoznega eritema, ki se pojavlja v povezavi s poliartritisom in hilarno adenopatijo, vključno z bakterijskimi, glivičnimi in virusnimi okužbami. Pomembno se je zavedati, da je hilarna adenopatija običajno asimptomatska in da bi morala prisotnost dihalnih simptomov vzbuditi sum. Pri bolnikih z velikim tveganjem ali na območjih, kjer se pojavljajo bolezni, kot so tuberkuloza, histoplazmoza in kokcidioidomikoza, je treba opraviti biopsijo ter ustrezna barvanja in kulture.

 

Kronični artritis

Kronični artritis, povezan s sarkoidozo, se običajno pojavlja v okviru drugih zunajpljučnih manifestacij, zlasti prizadetosti kože [ 18-20 ]. Značilen vzorec je simetrični oligoartritis srednje velikih do velikih sklepov [ 13 , 21 ]. Pomembno je razlikovati pravi sinovitis od tenosinovitisa, saj je slednji pogostejši. Simetrične vnetne lezije predela tetiv iztegovalk zapestja bi morale vzbuditi sum na mišično-skeletno sarkoidozo. Redkeje je opisan destruktivni artritis [ 22 ]. Kadar opazimo pravi sinovitis v velikih sklepih, je potrebna nadaljnja ocena. Analiza sinovijske tekočine ni diagnostična, čeprav praviloma pokaže blažji vnetni infiltrat kot pri drugih artritisih, s prevlado limfocitov [ 23 ]. Za prikaz granulomatoznega infiltrata in izključitev drugih diagnoz, kot je okužba (zlasti tuberkuloza), je treba odvzeti sinovijsko tkivo.

Sarkoidni monoartritis je v kohortnih raziskavah redek, čeprav obstaja veliko poročil o primerih, kar morda kaže na pristranskost poročanja. Izključiti je treba protin, artritis zaradi kalcijevega pirofosfata in septični artritis. Povezava med protinom in sarkoidozo je znana že desetletja. Domnevno je posledica spremenjene presnove uratov, ki vodi v hiperurikemijo [ 24 ]. Diagnozo protinskega artritisa pri sarkoidozi je treba potrditi s punkcijo sklepa in dokazom kristalov mononatrijevega urata.

 

Jaccoudova artropatija

Za Jaccoudovo artropatijo je značilen deformirajoči, vendar neerozivni artritis. Klasično je opisana pri boleznih vezivnega tkiva, natančneje pri SLE. Jaccoudov artritis pri sarkoidozi je bil opisan v poročilih o primerih [ 25 ]. Običajno se pojavi v okviru obsežne prizadetosti notranjih organov pozneje v poteku bolezni. Biopsija pokaže fibrozo tetiv z granulomi epiteloidnih celic v mišicah in tetivnih ovojnicah.

 

Aksialna bolezen

Prizadetost hrbtenice pri sarkoidozi je pogosto asimptomatska, dejanska prevalenca pa ni znana. Lezije vretenc so lahko začetna manifestacija ali pa jih odkrijemo naključno, ko bolniki opravijo radioizotopsko slikanje iz drugih razlogov (npr. za oceno aktivnosti pljučne bolezni) [ 26 ]. Lezije hrbtenice so lahko videti litične, sklerotične ali oboje in lahko prizadenejo kateri koli del hrbtenice [ 27 ]. Sakroiliitis pri sarkoidozi je bil opisan v več poročilih o primerih [ 28 ]. Medtem ko se prevalenca SpA v splošni populaciji giblje od 1 do 1,9%, so Erb in sod. [ 29 ] pri bolnikih s sarkoidozo poročali o 6% prevalenci SpA, kar nakazuje možno povezavo med obema stanjema. Prizadetost je lahko enostranska, biopsija pa običajno potrdi granulomatozno bolezen [ 30 ].

 

Daktilitis

Daktilitis je ena najbolj znanih pojavnih oblik prizadetosti mišično-skeletnega sistema pri sarkoidozi. Večina klinikov pozna ta vzorec bolezni, ki je skoraj izključno povezan s kronično sistemsko prizadetostjo. Opisan je bil ob sočasnem lupusu pernio in drugih oblikah kronične kožne sarkoidoze. Običajno se razvije v simetričnem vzorcu, najpogosteje prizadene drugo in tretjo falango ter ne prizadene sklepov MCP [ 31 ].

Daktilitis je povezan z otekanjem in eritemom ter je po videzu podoben PsA [ 32 ]. Pogostejši je pri ljudeh afriškega porekla. Histologija potrdi tenosinovitis in granulome mehkih tkiv. Rentgenski posnetki pokažejo cistične kostne lezije z značilnim mrežastim videzom [ 33 ]. Erozije sklepne špranje niso značilne, čeprav lahko cistične lezije vodijo v sesedanje sklepa.

 

Miopatija

Prepoznani so trije različni klinični vzorci prizadetosti mišic pri sarkoidozi: kronična miopatija, nodularna miopatija in akutna miopatija. Bolniki s sarkoidozo o mialgiji poročajo pogosteje kot zdrave kontrolne skupine [ 34 ]. Ocenjuje se, da se prizadetost skeletnih mišic pojavi pri kar polovici vseh bolnikov s sarkoidozo [ 35 ], vendar je simptomatska pri <3% [ 36 ]. Bolniki pogosto poročajo o splošni oslabelosti, utrujenosti in zmanjšani zmogljivosti za telesno vadbo. Ocena, kolikšen del simptomov je mogoče pripisati bolezni dihal in kolikšen mišični bolezni, je zahtevna [ 37 ]. Diagnostične težave lahko nastanejo, ko se miopatija pojavi pri bolnikih na zdravljenju s kortikosteroidi, saj ima kortikosteroidna miopatija podobno razporeditev kot sarkoidna miopatija. Mišična biopsija je posebno uporabna pri razlikovanju teh okoliščin.

 

Kronična sarkoidna miopatija

Kronična miopatija je najpogostejša oblika in se večinoma pojavi pri bolnicah, starih od 50 do 60 let. Kaže se s prikritim začetkom simetrične oslabelosti proksimalnih mišic; prizadete so lahko tudi mišice trupa in vratu [ 38 ]. Bolniki imajo pogosto normalne ravni mišičnih encimov, medtem ko nevrofiziološke preiskave pokažejo miopatske spremembe, primerljive z drugimi vnetnimi mišičnimi boleznimi [ 36 ]. Kadar se opravi mišična biopsija, običajno pokaže granulomatozne spremembe skupaj s celično infiltracijo limfocitov in makrofagov z endomizijskim in perivaskularnim vnetjem [ 39 , 40 ]. Mišično tkivo je lahko nenormalno pri bolnikih brez mišičnih simptomov in predstavlja možno mesto za biopsijo, kadar so drugi prizadeti organi manj dostopni za tkivno diagnostiko. MRI lahko pokaže mišično atrofijo z maščobno degeneracijo [ 41 ]. Opozoriti velja, da nekatere zgodnejše raziskave z MRI niso vključevale supresije maščobe ali sekvenc short tau inversion recovery, za katere se je pozneje pokazalo, da so občutljivejše za nepravilnosti. V zadnjih letih je FDG-PET/CT postala najobčutljivejša slikovna tehnika za prizadetost mišic [ 42 ].

 

Nodularna sarkoidna miopatija

Za nodularno sarkoidno miopatijo so značilni posamezni ali številni vozliči v mišicah [ 43 ]. Bolniki imajo običajno simetrično prizadetost udov [ 40 , 44 ]. Vozliči so pogosto boleči in lahko sčasoma povzročijo kontrakture. Serumske ravni mišičnih encimov in nevrofiziološke preiskave so normalne. Makroskopska histološka analiza pokaže lezije med mišičnimi snopi brez neposredne prizadetosti mišičnih vlaken [ 45 ]. MRI je uporabna metoda za lokalizacijo tega vzorca miopatije [ 46 ]. Vozliči so videti okrogli, ovalni ali vretenasti in se raztezajo vzdolž mišičnih vlaken [ 47 ]. Osrednja struktura vozliča kaže zmanjšano intenziteto signala zaradi vztrajnega vnetja v osrednjem delu granuloma, ki mu sledi nadomestitev s fibroznim tkivom. Periferno območje kaže rahlo povečano intenziteto signala na T1-obteženih slikah zaradi velike vsebnosti celic in izrazito povečano intenziteto signala na T2-obteženih slikah zaradi perifernega edema, povezanega z granulomatoznim vnetjem [ 47 ].

 

Akutna sarkoidna miopatija

Akutna miopatija je najredkejša oblika sarkoidne miopatije. Običajno se pojavi zgodaj v poteku sarkoidoze in pri bolnikih, mlajših od 40 let [ 40 ]. Klinična slika je primerljiva z drugimi vnetnimi miopatijami, s hitrim pojavom proksimalne oslabelosti in mialgije, povezanih s povišanimi ravnmi kreatin kinaze. Mišična biopsija pokaže nekazeozne granulome z izrazito limfocitno infiltracijo [ 48 ].

 

Prizadetost kosti

Prizadetost kosti je običajno asimptomatska in jo pogosto odkrijemo po slikanju iz drugih razlogov. Ocenjuje se, da se pojavi pri 1-15% bolnikov s sarkoidozo [ 49 ]. Opažajo jo pri vseh etničnih skupinah, čeprav obstaja domneva o rasni nagnjenosti glede mesta prizadetosti, saj so kostne ciste na rokah in stopalih pogostejše pri temnopoltih ljudeh [ 50 ]. Prizadetost kosti pogosto spremlja bolezen kože nad njimi. Otekanje mehkih tkiv in prizadetost kože se pojavita pred kostnimi nepravilnostmi in ju lahko opazimo do 4 leta pred vidnimi radiološkimi spremembami [ 51 ].

 

V literaturi so opisani trije vzorci kostnih lezij: permeativni videz, kot bi kost »razjedli molji«, ki prizadene korteks falang in ga spremlja otekanje mehkih tkiv; litične lezije, imenovane tudi kostne ciste, ki se kažejo kot kortikalni defekti v glavicah falang ali okrogle, ostro izsekane lezije; ter sklerotične lezije, ki jih vidimo v hrbtenici in so podobne tistim pri metastatski bolezni [ 50 ]. Sarkoidne kostne lezije so pogosteje cistične kot sklerotične ali litične.

Prizadetost kosti se najpogosteje pojavlja v proksimalnih in srednjih falangah, prizadeti pa so lahko tudi lobanja, nosne kosti, zgornja čeljust, prsnica, rebra, vretenca, medenica, golenica in stegnenica. V literaturi je pogosteje opisana prizadetost perifernih kosti; vse večja uporaba naprednih slikovnih metod (PET-CT ali MRI) pa razkriva večji delež aksialne prizadetosti. Sparks in sod. [ 52 ] so pri 90% svoje kohorte naključno odkrili sarkoidozo, ki je prizadela hrbtenico ali medenico, medtem ko jih je imelo le 10% izolirano prizadetost apendikularnega skeleta. V tej raziskavi so imeli vsi bolniki prizadeto več kot eno kost.

Serumske ravni kalcija in alkalne fosfataze so običajno normalne kljub prizadetosti več kosti. Ta ugotovitev odraža drugačno patofiziologijo kot pri drugih boleznih, kot so Pagetova bolezen, maligna bolezen, osteoporoza ali osteomalacija [ 52 ].

 

Načela zdravljenja

Večina bolnikov s sarkoidozo ima asimptomatsko nenapredujočo bolezen ali doživi spontano remisijo in zato ne potrebuje zdravljenja. Löfgrenov sindrom je samoomejujoč proces in v številnih okoliščinah zadostujejo nesteroidna protivnetna zdravila [ 53 ].

Pri bolnikih s težjo boleznijo je zdravljenje usmerjeno v zmanjševanje bremena granulomatoznega vnetja in preprečevanje poškodb organov. Pri sklepnih manifestacijah prednizolon v odmerku 10-20 mg običajno zadostuje za obvladovanje akutnega artritisa, pri bolnikih s kronično boleznijo pa so sprejemljivi nižji odmerki [ 20 ]. Randomiziranih kontroliranih raziskav zdravljenja sarkoidne miopatije ni, režimi kortikosteroidov pa so podobni tistim, ki se uporabljajo za zdravljenje vnetnih miopatij. Na splošno so učinkoviti pri akutni in nodularni mišični sarkoidozi, čeprav so manj učinkoviti pri kronični sarkoidni miopatiji. Kljub začetnemu uspehu je bila zabeležena visoka stopnja ponovitev [ 44 ]. Pri bolečih nodularnih lezijah so uspešno uporabljali intralezijske injekcije triamcinolona [ 54 ].

Prisotnost prizadetosti kosti pogosto kaže na kronično hudo sarkoidozo s prizadetostjo več organov. Kostne lezije same po sebi niso indikacija za specifično zdravljenje, razen če so simptomatske. Kortikosteroidi lahko ublažijo otekanje mehkih tkiv, vendar ne izboljšajo nenormalne zgradbe kosti [ 55 ]. Terapevtsko uporabo vitamina D je treba začeti previdno, saj je pri sarkoidozi dobro znana motena presnova kalcija zaradi zunajledvične sinteze kalcitriola.

Dodajanje zdravil za zmanjšanje potrebe po steroidih je pogosto pri bolezni, odporni proti kortikosteroidom, ali pri bolnikih, ki dalj časa potrebujejo visoke odmerke steroidov. Podatki iz kontroliranih raziskav za usmerjanje zdravljenja so omejeni, zdravljenje pa je treba prilagoditi posameznemu prizadetemu organu ali organom. Izbira zdravila za zmanjšanje potrebe po steroidih je večinoma brez dokazne podlage, zato ni mogoče podati jasnega priporočila.

Največ dokazov obstaja za MTX, ki pomembno zmanjšuje potrebo po steroidih pri zdravljenju sarkoidne intersticijske pljučne bolezni [ 56 , 57 ], zato ga Svetovno združenje za sarkoidozo in druge granulomatozne bolezni priporoča kot zdravljenje prve izbire [ 58 ]. Raziskav o uporabi MTX pri mišično-skeletni sarkoidozi ni in čeprav obstajajo pozitivna poročila o primerih, je verjetna pristranskost objavljanja [ 56 , 59 , 60 ]. Naše izkušnje z MTX pri mišično-skeletnih manifestacijah so različne, z očitnejšim odzivom pri ljudeh z objektivno ugotovljenim sinovitisom in manj očitno koristjo pri tistih, ki imajo samo tenosinovitis. MTX so z različnim uspehom uporabljali tudi pri akutnem sarkoidnem miozitisu, odpornem proti steroidom, in pri kostni bolezni [ 60 ]. Fujita in sod. [ 48 ] so pregledali 18 bolnikov s sarkoidnim miozitisom in pri večini poročali o uspešnem odzivu na zdravljenje s kortikosteroidi. Od petih bolnikov, odpornih proti zdravljenju s kortikosteroidi, so tri zdravili z dodatkom majhnega odmerka MTX; odziv je bil izrazit in brez pomembnih neželenih učinkov.

Za lažje zmanjševanje odmerka steroidov pri zunajpljučni sarkoidozi [ 61 ] se lahko LEF uporablja kot alternativa ali dodatek k MTX; vendar je o njegovi uporabi pri mišično-skeletni bolezni malo informacij. HCQ se uspešno uporablja pri akutnem artritisu in prizadetosti kože [ 62 , 63 ]. MMF se je izkazal za učinkovitega pri nevrosarkoidozi [ 64 ], čeprav MTX pomembno podaljša čas preživetja brez ponovitve in ima prednost pred MMF [ 65 ]. Pri ledvični bolezni je bila korist AZA in MMF zabeležena le v majhnih serijah primerov. Ti zdravili se uporabljata namesto MTX, ki ni priporočljiv, ker njegovo izločanje poteka skoraj izključno prek ledvic [ 66 ].

TNF-α ima ključno vlogo pri nastajanju granulomov pri sarkoidozi in je zato potencialna terapevtska tarča. Več poročil o primerih je dokumentiralo uspeh pri kožni, srčni, nevrološki in mišično-skeletni bolezni [ 64 , 67-69 ]. Medtem ko je bilo ugotovljeno, da je adalimumab učinkovit pri prizadetosti kože [ 70 ], so bili rezultati večjih randomiziranih kontroliranih raziskav pljučne bolezni razočarajoči [ 71 , 72 ]. Trenutno ni podatkov iz raziskav, ki bi podpirali uporabo anti-TNF pri sarkoidozi. Obstajajo pozitivna poročila o posameznih primerih uporabe rituksimaba pri srčni in nevrološki sarkoidozi [ 73-75 ].

 

Zaključek 

Sarkoidoza ostaja bolezen, ki jo je težko diagnosticirati, z neštetimi manifestacijami v mišično-skeletnem sistemu. Histološki dokaz granulomatoznega vnetja je ključen za diagnozo. Zelo pomembno je, da se kliniki zavedajo drugih granulomatoznih bolezni, ki lahko posnemajo sarkoidozo. Odprtost pri razmišljanju o diagnozi je bistvena, zlasti pri bolnikih, pri katerih je bila postavitev diagnoze najtežja.

Priporočila za zdravljenje mišično-skeletnih manifestacij večinoma temeljijo na avtoriteti strokovnjakov in izhajajo iz ekstrapolacije dokazov za pljučno bolezen. Na svetovni ravni ni razpoložljivih smernic za zdravljenje mišično-skeletne sarkoidoze. Randomizirane kontrolirane raziskave so upravičene, vendar jih je zaradi redkosti bolezni težko izvesti. Poleg tega primanjkuje validiranih mer izida za mišično-skeletno sarkoidozo.

Vloga revmatologa pri sarkoidozi je pomembna, saj zagotavlja pravilno sindromsko diagnozo mišično-skeletnih manifestacij in prispeva strokovno znanje pri vodenju dolgotrajne imunosupresije.

 

Vir z referencami:

https://academic.oup.com/rheumatology/article/57/5/777/4096668