Overzicht van de musculoskeletale manifestaties van sarcoïdose 

Katie Bechman, Dimitrios Christidis, Sarah Walsh, Surinder S Birring, James Galloway

 

Kernboodschappen voor de reumatologie

 

Musculoskeletale manifestaties komen voor bij ongeveer een derde van de patiënten met sarcoïdose.

 

Tenosynovitis en periartritis komen bij patiënten met sarcoïdose vaker voor dan echte gewrichtssynovitis.

 

Methotrexaat is het meest gebruikte steroïdsparende geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met sarcoïdose.

 

Inleiding

Het doel van dit overzichtsartikel is de presentatie van sarcoïdose samen te vatten op een manier die relevant is voor reumatologen. Sarcoïdose is een systemische ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door niet-verkazende granulomen ( Figuur 1 ). De ziekte staat bekend om haar talloze manifestaties, die vaak de grenzen van medische specialismen overschrijden. De vroegste beschrijvingen van sarcoïdose zijn afkomstig van Hutchinson, een Londense clinicus uit de 19e eeuw wiens vaardigheden passend veelzijdig waren, met werkzaamheden in de interne geneeskunde, dermatologie, geslachtsziekten, oogheelkunde en chirurgie. In 1858 ontmoette Hutchinson een 58-jarige werknemer van een kolenkade met paarse, symmetrische huidplaques op de benen en armen, die zich gedurende de voorgaande 2 jaar geleidelijk hadden ontwikkeld [ 1 ]. Voor zover wij weten, was dit de indexcasus van sarcoïdose in de medische literatuur.

Granuloomvorming is het eindresultaat van een gecoördineerde Th1-cytokinerespons die macrofagen stimuleert om te differentiëren tot epithelioïde cellen en samen te smelten tot reuscellen [ 2 ]. Naarmate het granuloom zich ontwikkelt, raken de centrale gebieden dicht opeengepakt met macrofagen, epithelioïde cellen en meerkernige reuscellen, omgeven door een perifere rand van CD8-T-cellen, mestcellen en fibroblasten. De meeste gevallen verdwijnen spontaan, maar bij 20-25% van de patiënten ontstaat oblitererende fibrose [ 3 ].

De epidemiologie van de ziekte blijft onvoldoende in kaart gebracht. Er zijn wereldwijd gevallen gemeld bij alle rassen en beide geslachten, hoewel de incidentie piekt bij jongvolwassenen en de ziekte vaker voorkomt bij zwarte mensen [ 4 ].

Musculoskeletale manifestaties worden gezien bij een kwart tot een derde van de patiënten, met mogelijke betrokkenheid van gewrichten, botten en spieren. Ook de ernst van de musculoskeletale betrokkenheid varieert sterk, van artralgie tot uitgebreide destructieve botlaesies.

De reumatoloog kan sarcoïdose in verschillende situaties tegenkomen: wanneer sarcoïdose zich presenteert met primaire musculoskeletale symptomen, wanneer een patiënt met vastgestelde sarcoïdose nieuwe musculoskeletale symptomen ontwikkelt en wanneer advies over immunosuppressie wordt gevraagd. Dit artikel zal de musculoskeletale manifestaties van de ziekte bespreken en op deze situaties ingaan.

***

Reumatische manifestaties van sarcoïdose

Acute artritis (syndroom van Löfgren)

De meest voorkomende musculoskeletale manifestatie van sarcoïdose is acute artritis als onderdeel van het syndroom van Löfgren: de trias van symmetrische hilaire lymfadenopathie, gewrichtspijn en erythema nodosum [ 10 ]. Het syndroom heeft een seizoensgebonden patroon, met clusters in de lente [ 11 ]. Interessant is dat de aandoening samenhangt met specifieke genetische factoren die haar kunnen onderscheiden van andere manifestaties van sarcoïdose. Er is een sterke associatie met HLA-DRB1-allelen en patiënten met het syndroom van Löfgren die positief zijn voor HLA-DRB1*03 hebben een uitstekende prognose [ 12 ].

De enkels zijn de vaakst aangedane gewrichten, bij de meeste patiënten beiderzijds [ 13 ]. De gewrichtsbetrokkenheid kan zich uitbreiden naar andere plaatsen, waaronder de knieën, pols, ellebogen en MCP-gewrichten. Op echografie kan gewrichtszwelling meestal worden toegeschreven aan periarticulaire zwelling van weke delen en tenosynovitis. Echte gewrichtssynovitis of effusies zijn zeldzaam en, indien aanwezig, meestal gering en zonder power-Doppleractiviteit [ 14 ]. Analyse van synoviaal vocht is niet nodig voor de diagnose, maar toont bij uitvoering een licht ontstekingsinfiltraat met overwegend mononucleaire cellen. Histopathologisch onderzoek van het synovium laat doorgaans geen granulomateuze reactie zien [ 15 ].

Een thoraxfoto toont bilaterale hilaire lymfadenopathie bij 90% van de patiënten; deze is asymptomatisch [ 13 ]. Erythema nodosum is niet bij iedereen aanwezig: het komt voor bij ~40% van de patiënten en wordt vaker gemeld bij witte mensen en vrouwen [ 16 ]. Koorts en andere algemene symptomen kunnen aanwezig zijn.

Het natuurlijke beloop van het syndroom van Löfgren is volledig herstel, waarbij de verschijnselen in de loop van enkele maanden verdwijnen. In een minderheid van de gevallen duurt het langer voordat volledig herstel optreedt (18-24 maanden) [ 16 ]. Slechts een zeer klein deel krijgt na herstel een recidief van de ziekte. Gewrichtsdestructie bij het syndroom van Löfgren is uiterst zeldzaam [ 17 ].

Het klinische syndroom van Löfgren is zo kenmerkend dat de anamnese, het lichamelijk onderzoek en een thoraxfoto meestal voldoende zijn voor de diagnose: dit is de enige situatie waarin histologische bevestiging niet noodzakelijk hoeft te worden nagestreefd.

Wanneer de diagnose syndroom van Löfgren wordt overwogen, is het verstandig rekening te houden met andere oorzaken van erythema nodosum in combinatie met polyartritis en hilaire lymfadenopathie, waaronder bacteriële, schimmel- en virale infecties. Het is belangrijk te beseffen dat hilaire lymfadenopathie doorgaans asymptomatisch is en dat de aanwezigheid van luchtwegsymptomen argwaan zou moeten wekken. Bij patiënten met een hoog risico of in gebieden waar ziekten zoals tuberculose, histoplasmose en coccidioïdomycose voorkomen, moeten een biopsie en passende kleuringen en kweken worden verricht.

 

Chronische artritis

Chronische artritis bij sarcoïdose treedt meestal op in de context van andere extrapulmonale manifestaties, vooral huidbetrokkenheid [ 18-20 ]. Het typische patroon is een symmetrische oligoartritis van middelgrote tot grote gewrichten [ 13 , 21 ]. Het is belangrijk echte synovitis te onderscheiden van tenosynovitis, omdat deze laatste vaker wordt gezien. Symmetrische ontstekingslaesies van het compartiment van de strekpezen van de pols zouden verdenking op musculoskeletale sarcoïdose moeten wekken. Destructieve artritis wordt minder vaak beschreven [ 22 ]. Wanneer echte synovitis in grote gewrichten wordt waargenomen, is verdere beoordeling nodig. Analyse van synoviaal vocht is niet diagnostisch, hoewel deze doorgaans een milder ontstekingsinfiltraat laat zien dan bij andere vormen van artritis, met overwegend lymfocyten [ 23 ]. Er moet synoviaal weefsel worden afgenomen om het granulomateuze infiltraat aan te tonen en andere diagnoses uit te sluiten, zoals een infectie (vooral tuberculose).

Sarcoïde monoartritis is zeldzaam in cohortstudies, hoewel er veel casusbeschrijvingen zijn, wat mogelijk wijst op rapportagebias. Jicht, calciumpyrofosfaatartritis en septische artritis moeten worden uitgesloten. Het verband tussen jicht en sarcoïdose wordt al tientallen jaren onderkend. Vermoed wordt dat dit secundair is aan een veranderd uraatmetabolisme dat tot hyperurikemie leidt [ 24 ]. De diagnose jichtartritis bij sarcoïdose moet worden bevestigd door gewrichtspunctie en het aantonen van mononatriumuraatkristallen.

 

Jaccoud-artropathie

Jaccoud-artropathie wordt gekenmerkt door een vervormende maar niet-erosieve artritis. Zij is klassiek beschreven bij bindweefselziekten, meer specifiek bij SLE. Jaccoud-artritis bij sarcoïdose is in casusbeschrijvingen gemeld [ 25 ]. Zij treedt meestal later in het ziektebeloop op, in de context van uitgebreide betrokkenheid van inwendige organen. Een biopsie toont peesfibrose met epithelioïdcelgranulomen in spieren en peesscheden.

 

Axiale ziekte

Betrokkenheid van de wervelkolom bij sarcoïdose is vaak asymptomatisch en de werkelijke prevalentie is onbekend. Wervellaesies kunnen de eerste manifestatie zijn of bij toeval worden ontdekt wanneer patiënten om andere redenen radio-isotopenonderzoek ondergaan (bijvoorbeeld om de activiteit van de longziekte te beoordelen) [ 26 ]. Wervelkolomlaesies kunnen lytisch, sclerotisch of beide zijn en elk segment van de wervelkolom aantasten [ 27 ]. Sacro-iliitis bij sarcoïdose is in verschillende casusbeschrijvingen gemeld [ 28 ]. Terwijl de prevalentie van SpA in de algemene bevolking varieert van 1 tot 1,9%, rapporteerden Erb en collega's [ 29 ] een prevalentie van SpA van 6% bij patiënten met sarcoïdose, wat wijst op een mogelijk verband tussen beide aandoeningen. De betrokkenheid kan eenzijdig zijn en een biopsie bevestigt doorgaans de granulomateuze ziekte [ 30 ].

 

Dactylitis

Dactylitis is een van de bekendste uitingsvormen van musculoskeletale betrokkenheid bij sarcoïdose. De meeste clinici zijn bekend met dit ziektepatroon, dat vrijwel uitsluitend samenhangt met chronische systemische betrokkenheid. Het is beschreven in combinatie met lupus pernio en andere vormen van chronische huidsarcoïdose. Het ontwikkelt zich doorgaans symmetrisch, waarbij meestal de tweede en derde falangen zijn aangedaan en de MCP-gewrichten gespaard blijven [ 31 ].

Dactylitis gaat gepaard met zwelling en erytheem en lijkt qua uiterlijk op artritis psoriatica [ 32 ]. Het komt vaker voor bij mensen van Afrikaanse afkomst. Histologisch onderzoek bevestigt tenosynovitis en granulomen in weke delen. Röntgenfoto's tonen cystische botlaesies met een kenmerkend traliewerkpatroon [ 33 ]. Erosies van de gewrichtsspleet zijn niet kenmerkend, hoewel cystische laesies tot het inzakken van het gewricht kunnen leiden.

 

Myopathie

Er worden drie verschillende klinische patronen van spierbetrokkenheid bij sarcoïdose onderscheiden: chronische myopathie, nodulaire myopathie en acute myopathie. Patiënten met sarcoïdose melden vaker myalgie dan gezonde controlegroepen [ 34 ]. Naar schatting treedt betrokkenheid van skeletspieren op bij wel de helft van alle patiënten met sarcoïdose [ 35 ], maar is zij symptomatisch bij <3% [ 36 ]. Patiënten melden vaak algehele zwakte, vermoeidheid en een verminderd inspanningsvermogen. Het is moeilijk te beoordelen welk deel van de symptomen kan worden toegeschreven aan de luchtwegaandoening en welk deel aan spierziekte [ 37 ]. Diagnostische problemen kunnen ontstaan wanneer myopathie optreedt bij patiënten die corticosteroïden gebruiken, aangezien corticosteroïdmyopathie een vergelijkbare verdeling heeft als sarcoïde myopathie. Een spierbiopsie is bijzonder nuttig om deze situaties van elkaar te onderscheiden.

 

Chronische sarcoïde myopathie

Chronische myopathie is de meest voorkomende vorm en treedt voornamelijk op bij vrouwelijke patiënten tussen 50 en 60 jaar. Zij manifesteert zich met een sluipend begin van symmetrische zwakte van de proximale spieren; ook de romp- en nekspieren kunnen betrokken zijn [ 38 ]. Patiënten hebben vaak normale spierenzymwaarden, terwijl neurofysiologisch onderzoek myopathische afwijkingen toont die vergelijkbaar zijn met die bij andere inflammatoire spieraandoeningen [ 36 ]. Wanneer een spierbiopsie wordt verricht, toont deze doorgaans granulomateuze veranderingen en cellulaire infiltratie met lymfocyten en macrofagen, met endomysiale en perivasculaire ontsteking [ 39 , 40 ]. Spierweefsel kan afwijkend zijn bij patiënten zonder spierklachten en vormt een mogelijke biopsieplaats wanneer andere aangedane organen minder toegankelijk zijn voor weefseldiagnostiek. MRI kan spieratrofie met vetdegeneratie aantonen [ 41 ]. Opmerkelijk is dat sommige vroegere MRI-studies geen vetonderdrukking of short tau inversion recovery-sequenties omvatten, waarvan sindsdien is aangetoond dat zij gevoeliger zijn voor afwijkingen. In de afgelopen jaren is FDG-PET/CT de gevoeligste beeldvormende techniek voor spierbetrokkenheid geworden [ 42 ].

 

Nodulaire sarcoïde myopathie

Nodulaire sarcoïde myopathie wordt gekenmerkt door één of meerdere noduli in de spieren [ 43 ]. Patiënten hebben doorgaans symmetrische betrokkenheid van de ledematen [ 40 , 44 ]. De noduli zijn vaak pijnlijk en kunnen na verloop van tijd tot contracturen leiden. De serumwaarden van spierenzymen en de neurofysiologische onderzoeken zijn normaal. Macroscopische histologische analyse toont laesies tussen de spierbundels zonder directe betrokkenheid van de spiervezels [ 45 ]. MRI is een nuttige methode om dit patroon van myopathie te lokaliseren [ 46 ]. De noduli zijn rond, ovaal of spoelvormig en strekken zich uit langs de spiervezels [ 47 ]. De centrale structuur van de nodulus toont een verminderde signaalintensiteit door aanhoudende ontsteking in het centrale deel van het granuloom, gevolgd door vervanging door fibreus weefsel. Het perifere gebied toont een licht verhoogde signaalintensiteit op T1-gewogen beelden door het hoge celgehalte en een sterk verhoogde signaalintensiteit op T2-gewogen beelden door perifeer oedeem dat samenhangt met de granulomateuze ontsteking [ 47 ].

 

Acute sarcoïde myopathie

Acute myopathie is de zeldzaamste vorm van sarcoïde myopathie. Zij treedt meestal vroeg in het beloop van sarcoïdose op en bij patiënten jonger dan 40 jaar [ 40 ]. De klinische presentatie is vergelijkbaar met die van andere inflammatoire myopathieën, met een snel ontstaan van proximale zwakte en myalgie in combinatie met verhoogde creatinekinasewaarden. Een spierbiopsie toont niet-verkazende granulomen met uitgesproken lymfocytaire infiltratie [ 48 ].

 

Botbetrokkenheid

Botbetrokkenheid is doorgaans asymptomatisch en wordt vaak ontdekt na beeldvorming om andere redenen. Naar schatting komt zij voor bij 1-15% van de patiënten met sarcoïdose [ 49 ]. Zij wordt bij alle etnische groepen gezien, hoewel er aanwijzingen zijn voor een raciale voorkeur wat betreft de aangedane plaats, met botcysten in handen en voeten die vaker voorkomen bij zwarte mensen [ 50 ]. Botbetrokkenheid gaat vaak gepaard met ziekte van de bovenliggende huid. Zwelling van weke delen en huidbetrokkenheid gaan vooraf aan botafwijkingen en kunnen tot 4 jaar vóór zichtbare radiologische veranderingen worden waargenomen [ 51 ].

 

In de literatuur worden drie patronen van botlaesies beschreven: een permeatief, «door motten aangevreten» aspect dat de cortex van de falangen aantast en gepaard gaat met zwelling van weke delen; lytische laesies, ook botcysten genoemd, die verschijnen als corticale defecten in de koppen van de falangen of als ronde, scherp uitgeponste laesies; en sclerotische laesies, die in de wervelkolom worden gezien en lijken op laesies bij gemetastaseerde ziekte [ 50 ]. Sarcoïde botlaesies zijn vaker cystisch dan sclerotisch of lytisch.

Botbetrokkenheid komt het vaakst voor in de proximale en middelste falangen, maar ook de schedel, neusbeenderen, bovenkaak, het borstbeen, de ribben, wervels, het bekken, scheenbeen en dijbeen kunnen betrokken zijn. Betrokkenheid van perifere botten wordt vaker beschreven in de literatuur; het toenemende gebruik van geavanceerde beeldvormende technieken (PET-CT of MRI) brengt echter een groter aandeel axiale betrokkenheid aan het licht. Sparks en collega's [ 52 ] ontdekten bij toeval sarcoïdose van de wervelkolom of het bekken bij 90% van hun cohort, terwijl slechts 10% geïsoleerde betrokkenheid van het appendiculaire skelet had. In deze studie hadden alle patiënten betrokkenheid van meer dan één bot.

De serumwaarden van calcium en alkalische fosfatase zijn meestal normaal ondanks de betrokkenheid van meerdere botten. Deze bevinding weerspiegelt een andere pathofysiologie dan bij andere ziekten, zoals de ziekte van Paget, kwaadaardige aandoeningen, osteoporose of osteomalacie [ 52 ].

 

Behandelprincipes

De meeste patiënten met sarcoïdose hebben asymptomatische, niet-progressieve ziekte of bereiken een spontane remissie en hebben daarom geen behandeling nodig. Het syndroom van Löfgren is een zelflimiterend proces en in veel omstandigheden zijn NSAID's voldoende [ 53 ].

Bij patiënten met ernstigere ziekte is de behandeling gericht op het verminderen van de granulomateuze ontstekingslast en het voorkomen van orgaanschade. Voor gewrichtsmanifestaties is prednisolon 10-20 mg doorgaans voldoende om acute artritis onder controle te krijgen, en bij patiënten met chronische ziekte zijn lagere doses aanvaardbaar [ 20 ]. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van sarcoïde myopathie, en de corticosteroïdschema's zijn vergelijkbaar met die voor de behandeling van inflammatoire myopathieën. Zij zijn over het algemeen effectief bij acute en nodulaire spiersarcoïdose, maar minder effectief bij chronische sarcoïde myopathie. Ondanks aanvankelijk succes is een hoog terugvalpercentage gemeld [ 44 ]. Intralesionale injecties met triamcinolon zijn met succes toegediend bij pijnlijke nodulaire laesies [ 54 ].

De aanwezigheid van botbetrokkenheid wijst vaak op chronische, ernstige sarcoïdose met betrokkenheid van meerdere organen. Botlaesies zijn op zichzelf geen indicatie voor een specifieke behandeling, tenzij ze symptomatisch zijn. Corticosteroïden kunnen de zwelling van weke delen verminderen, maar verbeteren de afwijkende botarchitectuur niet [ 55 ]. Therapeutisch gebruik van vitamine D moet voorzichtig worden toegepast, aangezien een ontregeld calciummetabolisme door extrarenale calcitriolsynthese goed bekend is bij sarcoïdose.

Het toevoegen van steroïdsparende middelen is gebruikelijk bij corticosteroïdresistente ziekte of bij patiënten die gedurende langere tijd hoge doses steroïden nodig hebben. Er zijn beperkte gegevens uit gecontroleerde onderzoeken om de behandeling te sturen; deze moet worden afgestemd op het betreffende orgaan of de betrokken organen. De keuze van een steroïdsparend middel is grotendeels zonder bewijsbasis en daarom kan geen duidelijke aanbeveling worden gedaan.

Het meeste bewijs betreft MTX, dat een aanzienlijk steroïdsparend effect heeft bij de behandeling van sarcoïde interstitiële longziekte [ 56 , 57 ]; daarom wordt MTX door de Wereldvereniging voor Sarcoïdose en Andere Granulomateuze Aandoeningen aanbevolen als eerstelijnsbehandeling [ 58 ]. Er zijn geen onderzoeken naar het gebruik van MTX bij musculoskeletale sarcoïdose en hoewel er positieve casusbeschrijvingen zijn, is publicatiebias waarschijnlijk [ 56 , 59 , 60 ]. Onze ervaring met MTX voor musculoskeletale manifestaties is wisselend, met duidelijkere responsen bij mensen met objectief vastgestelde synovitis en minder duidelijk voordeel bij degenen met uitsluitend tenosynovitis. MTX is ook met wisselend succes gebruikt bij acute steroïdresistente sarcoïde myositis en bij botziekte [ 60 ]. Fujita en collega's [ 48 ] beoordeelden 18 patiënten met sarcoïde myositis en rapporteerden bij de meesten een succesvolle respons op corticosteroïdtherapie. Van de vijf patiënten die resistent waren tegen corticosteroïdtherapie werden er drie behandeld, met een sterke respons op toevoeging van een lage dosis MTX en zonder noemenswaardige bijwerkingen.

Om het verlagen van de steroïddosis bij extrapulmonale sarcoïdose te vergemakkelijken [ 61 ], kan LEF worden gebruikt als alternatief voor of aanvulling op MTX; er is echter weinig informatie over het gebruik ervan bij musculoskeletale ziekte. HCQ wordt met succes gebruikt bij acute artritis en huidbetrokkenheid [ 62 , 63 ]. MMF is effectief gebleken bij neurosarcoïdose [ 64 ], hoewel MTX de terugvalvrije overleving aanzienlijk verlengt en de voorkeur heeft boven MMF [ 65 ]. Bij nierziekte is voordeel van AZA en MMF alleen gemeld in kleine casusreeksen. Deze middelen worden gebruikt in plaats van MTX, dat niet wordt aanbevolen omdat de klaring vrijwel uitsluitend via de nieren plaatsvindt [ 66 ].

TNF-α speelt een sleutelrol bij de vorming van granulomen bij sarcoïdose en is daarom een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt. Verschillende casusbeschrijvingen hebben succes gedocumenteerd bij huid-, hart-, neurologische en musculoskeletale ziekte [ 64 , 67-69 ]. Hoewel adalimumab effectief is gebleken bij huidbetrokkenheid [ 70 ], waren de resultaten van grotere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij longziekte teleurstellend [ 71 , 72 ]. Er zijn momenteel geen onderzoeksgegevens die het gebruik van anti-TNF bij sarcoïdose ondersteunen. Er bestaan positieve individuele casusbeschrijvingen van het gebruik van rituximab bij cardiale en neurologische sarcoïdose [ 73-75 ].

 

Conclusie 

Sarcoïdose blijft een moeilijk te diagnosticeren aandoening, met talloze manifestaties binnen het musculoskeletale systeem. Het histologisch aantonen van granulomateuze ontsteking is essentieel voor de diagnose. Het is van vitaal belang dat clinici zich bewust zijn van andere granulomateuze ziekten die sarcoïdose kunnen nabootsen. Een open houding ten aanzien van de diagnose is essentieel, vooral bij patiënten bij wie de diagnose het moeilijkst te stellen was.

Aanbevelingen voor de behandeling van musculoskeletale manifestaties berusten grotendeels op het gezag van deskundigen en zijn afgeleid van extrapolatie van de bewijsbasis voor longziekte. Wereldwijd zijn er geen richtlijnen beschikbaar voor de behandeling van musculoskeletale sarcoïdose. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn gerechtvaardigd, maar vanwege de zeldzaamheid van de ziekte moeilijk uit te voeren. Bovendien ontbreken gevalideerde uitkomstmaten voor musculoskeletale sarcoïdose.

De rol van de reumatoloog bij sarcoïdose is belangrijk, zowel om een juiste syndromale diagnose van de musculoskeletale manifestaties te waarborgen als om deskundigheid in te brengen bij het begeleiden van langdurige immunosuppressie.

 

Bron met referenties:

https://academic.oup.com/rheumatology/article/57/5/777/4096668