Il metodo della ‘fenotipizzazione dell'ACE’ può aiutare a riconoscere la sarcoidosi sistemica
La tecnica prevede la misurazione dell'attività dell'ACE proveniente da altri tessuti, anziché dei livelli totali nel sangue
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Marisa Wexler, MS | 14 ottobre 2022
Ricercatori clinici hanno proposto un nuovo tipo di analisi biochimica chiamata fenotipizzazione dell'ACE, che può aiutare a diagnosticare il coinvolgimento della sarcoidosi al di fuori dei polmoni.
Un nuovo tipo di analisi biochimica denominata fenotipizzazione dell'ACE può aiutare a diagnosticare il coinvolgimento della sarcoidosi al di fuori dei polmoni, suggerisce uno studio.
«Riteniamo che il nostro metodo consenta di individuare in modo non invasivo i pazienti con sarcoidosi sistemica», hanno scritto i ricercatori.
Una caratteristica della sarcoidosi è la formazione, negli organi del corpo, di aggregati di cellule infiammatorie chiamati granulomi. I polmoni sono colpiti più frequentemente, nel qual caso si parla di sarcoidosi polmonare, ma la malattia può anche interessare molti organi contemporaneamente: in tal caso si parla di sarcoidosi sistemica.
!!!!! Determinare l'esatta estensione del coinvolgimento della malattia è importante per fornire cure adeguate !!!!!
L'enzima ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) è normalmente presente in molti tessuti, così come nei granulomi associati alla sarcoidosi. Svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa. Sebbene livelli elevati di ACE siano comuni nella sarcoidosi, studi precedenti hanno mostrato che la semplice misurazione di questi livelli non è un biomarcatore utile per la sarcoidosi, perché non riflettono l'attività della malattia.
A seconda del luogo in cui viene prodotto, l'enzima ACE ha una forma leggermente diversa, a causa di piccole differenze nelle molecole di zucchero legate alla catena proteica.
Nel corso di tre decenni di studio della proteina, un gruppo di scienziati degli Stati Uniti e della Russia ha prodotto numerosi anticorpi in grado di legarsi specificamente all'ACE proveniente da un determinato tessuto. Utilizzando questi anticorpi, i ricercatori propongono qui una nuova strategia analitica chiamata fenotipizzazione dell'ACE o fingerprinting dell'ACE.
L'ACE delle cellule immunitarie offre indizi
Questo metodo prevede la misurazione dell'attività totale dell'ACE mediante analisi enzimatiche standardizzate, seguita dall'uso di anticorpi per determinare la quota di enzima ACE proveniente dai diversi tessuti dell'organismo.
Normalmente, la maggior parte dell'ACE nel sangue proviene dai polmoni. I ricercatori hanno proposto che una maggiore quota di ACE proveniente dalle cellule immunitarie possa indicare attività della sarcoidosi al di fuori dei polmoni. Hanno sottolineato che questo metodo esamina le quote di enzima ACE provenienti da tessuti diversi, anziché i livelli totali dell'enzima nel sangue.
«Il principale limite all'uso della misurazione dell'ACE nel siero (sangue) come biomarcatore valido per la sarcoidosi è l'osservazione che i livelli di ACE possono essere elevati in altri processi patologici. Il nostro nuovo approccio all'impronta dell'ACE aiuta ad affrontare questa questione problematica», hanno scritto.
Come prova di fattibilità di questo approccio, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue di 20 pazienti di una clinica pneumologica. Sulla base del fenotipo dell'ACE, otto di loro presentavano risultati indicativi di sarcoidosi al di fuori dei polmoni. Le scansioni PET di due di loro hanno confermato un'infiammazione extrapolmonare simile alla sarcoidosi.
I ricercatori hanno inoltre osservato un paziente con livelli elevati di ACE, ma senza risultati della fenotipizzazione dell'ACE indicativi di sarcoidosi. Alla fine è stato accertato che questo paziente aveva un ipertiroidismo.
«Questo esempio mostra il potenziale di questo approccio per “escludere” la sarcoidosi sistemica nonostante la presenza di livelli elevati di ACE», hanno scritto i ricercatori. «La possibilità di escludere il coinvolgimento di un organo extrapolmonare [al di fuori dei polmoni] con un test relativamente non invasivo e meno costoso di una PET rappresenta un progresso clinico significativo.»
Nell'ultima serie di test, gli scienziati hanno analizzato l'ACE nel sangue di 68 persone con diagnosi di sarcoidosi. Sebbene questi pazienti avessero generalmente livelli di ACE superiori a quelli delle persone senza la malattia, la fenotipizzazione dell'ACE non ha mostrato differenze significative tra coloro che presentavano o meno chiari segni clinici di coinvolgimento extrapolmonare.
I ricercatori hanno ipotizzato che il metodo di fenotipizzazione dell'ACE potesse identificare il coinvolgimento extrapolmonare solo dopo che la formazione di granulomi avesse superato una determinata soglia di carico di malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche su questo potenziale biomarcatore, hanno affermato.
«Il metodo di fenotipizzazione dell'ACE ha il potenziale [di] aggiungere un valore significativo molto precocemente nel processo di valutazione dei pazienti con sospetta sarcoidosi. Se l'utilità e l'accuratezza saranno confermate in ulteriori studi, proponiamo di inserirlo nell'algoritmo di valutazione della sarcoidosi già alla prima visita clinica in cui si sospetta la sarcoidosi», hanno dichiarato i ricercatori.
Autrice: Marisa Wexler, MS
Fonte: https://sarcoidosisnews.com/news/diagnosing-systemic-sarcoidosis-may-be-aided-with-ace-phenotyping/
VALORI DELL'ENZIMA EPATICO ACE
ACE – enzima di conversione dell'angiotensina
Intervallo di riferimento nella fonte citata: 16–68. Gli intervalli di riferimento dipendono dal laboratorio, dal metodo e dal campione; questo intervallo non è universale.
I livelli sierici di ACE sono elevati nel 40% dei pazienti con sarcoidosi, a seconda del tempo trascorso dalla diagnosi, della natura acuta o cronica della malattia, della sua estensione, dello stadio radiologico e di molti altri fattori. Tuttavia, valori elevati di ACE non sono specifici della sola sarcoidosi.
Valori elevati si riscontreranno, ad esempio, a causa dello sviluppo di una lesione epatica.
CORRELAZIONE TRA ACE ELEVATO E GRANULOMI
Livello sierico di ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) nei pazienti con sarcoidosi con manifestazioni HRCT tipiche e atipiche
Shahram Kahkouee, Katayoon Samadi, [...] e Lida Rezaiian
La sarcoidosi è una malattia infiammatoria che interessa più organi. Prima dell'uso diffuso della tomografia computerizzata (CT), la gravità della sarcoidosi veniva valutata sulla base delle anomalie della radiografia del torace. L'HRCT può distinguere le alterazioni infiammatorie attive dalla fibrosi irreversibile. In questo studio abbiamo analizzato diversi livelli di ACE in 148 pazienti con diagnosi di sarcoidosi.
Abbiamo classificato questi pazienti, sulla base dei risultati dell'HRCT, in quattro gruppi: 1) pazienti con diagnosi di malattia cronica; 2) pazienti con diagnosi di malattia non cronica; 3) pazienti che presentavano alterazioni HRCT tipiche; e 4) pazienti che presentavano alterazioni HRCT atipiche. Successivamente è stato calcolato e confrontato il livello medio di ACE di ciascun gruppo.
Le scansioni HRCT dei pazienti con sarcoidosi cronica mostravano più pattern atipici di sarcoidosi. Inoltre, esisteva una correlazione inversa tra cronicità e livello di ACE (valore P <0,05).
L'HRCT è un'altra modalità che potrebbe essere utile quando la diagnosi di sarcoidosi non è definitiva.
Parole chiave MeSH: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, tomografia computerizzata quadridimensionale, sarcoidosi
La sarcoidosi è una malattia infiammatoria multiorgano, di origine non accertata, associata a cellule epitelioidi di granulomi non caseosi e ad alveolite linfocitaria.
Le sedi interessate da questa malattia nel 90% dei pazienti con sarcoidosi sono i linfonodi ilari e mediastinici e il parenchima polmonare.
Sebbene in questi pazienti prevalgano i sintomi polmonari e costituzionali, il 50% è asintomatico e riceve una diagnosi inattesa dopo il riscontro di anomalie nelle radiografie del torace.
Prima dell'uso diffuso della tomografia computerizzata (CT), la gravità della sarcoidosi, sulla base delle anomalie della radiografia del torace, veniva classificata secondo il metodo Kveim-Siltzbach. La CT, in particolare la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), è molto efficace nel rilevare piccole anomalie del parenchima polmonare nelle prime fasi della sarcoidosi. Inoltre, l'HRCT può distinguere le alterazioni infiammatorie attive dalla fibrosi irreversibile. Ad esempio, reperti come noduli parenchimali, opacità a vetro smerigliato e opacità alveolari sono indicativi di infiammazione granulomatosa, generalmente reversibile dopo la terapia. Al contrario, anomalie come alterazioni a favo d'ape, formazione di bolle e bronchiectasie settali spesse indicano fibrosi irreversibile.
Sarcoidosi tipica.
I biomarcatori sierici possono essere indicatori di supporto nella valutazione della sarcoidosi, ma da soli non permettono di formulare la diagnosi. La diagnosi si basa su una valutazione clinica complessiva e, quando necessario, sui reperti istopatologici e sull'esclusione di altre possibili cause.
Una difficoltà nella diagnosi di sarcoidosi mediante l'analisi di un campione patologico è la somiglianza dell'aspetto patologico con altre malattie granulomatose, anch'esse caratterizzate da livelli elevati di ACE. Pertanto, individuare una relazione tra il quadro radiologico della malattia e il livello di ACE ha grande valore come metodo diagnostico quando il livello di ACE e l'analisi patologica non sono conclusivi.
In questo studio abbiamo analizzato diversi livelli di ACE in 148 pazienti con diagnosi di sarcoidosi. Abbiamo classificato questi pazienti, sulla base dei risultati dell'HRCT, in quattro gruppi: 1) pazienti con diagnosi di malattia cronica; 2) pazienti con diagnosi di malattia non cronica; 3) pazienti che presentavano alterazioni HRCT tipiche; e 4) pazienti che presentavano alterazioni HRCT atipiche.
Materiali e metodi
In questo studio abbiamo esaminato la documentazione ospedaliera o clinica di 148 pazienti con diagnosi di sarcoidosi secondo le linee guida della European Respiratory Society/American Thoracic Society/World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Questi pazienti erano stati inviati all'ospedale Masih Daneshvari di Teheran, in Iran, tra il 2011 e il 2014. Erano pazienti del reparto di pneumologia oppure pazienti inviati agli ambulatori per il follow-up. È stato ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti.
Tutti i pazienti avevano sarcoidosi con coinvolgimento polmonare. I pazienti venivano esclusi dallo studio se fumavano o presentavano una concomitante malattia polmonare fibrotica cronica, come una polmonite iperreattiva o una malattia polmonare interstiziale, oppure un'altra malattia sistemica che comportasse un aumento del livello di ACE (come broncopneumopatia cronica ostruttiva, cancro del polmone o sindrome nefrosica).
Sono stati registrati i dati dei pazienti, tra cui età, sesso e ultimo livello di ACE. Le immagini HRCT dei pazienti sono state esaminate consensualmente da due esperti. Anomalie come alterazioni a favo d'ape, formazione di bolle e bronchiectasie da trazione di bande fibrotiche indicano solitamente la cronicità della malattia; pertanto, i pazienti le cui immagini mostravano tali anomalie sono stati classificati nel gruppo cronico, mentre quelli le cui immagini mostravano alterazioni reversibili, come noduli parenchimali, opacità a vetro smerigliato e opacità alveolari, sono stati classificati nel gruppo non cronico.
Al contrario, una linfoadenopatia preilare e mediastinica simmetrica e i micronoduli perilinfatici rappresentano alterazioni tipiche della sarcoidosi (Figura 3), mentre macronoduli, massa polmonare, opacità miliari e opacità lineari sono considerate manifestazioni atipiche (Figura 1). Successivamente è stato calcolato e confrontato il livello medio di ACE di ciascun gruppo.
Analisi statistica
L'analisi statistica è stata effettuata con il software SPSS (versione 18). È stata condotta un'analisi descrittiva per presentare le variabili quantitative come media (deviazione standard) e le variabili categoriali come frequenza (%). I dati categoriali sono stati confrontati mediante l'equazione del chi quadrato. La significatività statistica è considerata inferiore a 0,05.
Risultati
Questo studio ha incluso centoquarantotto pazienti con sarcoidosi. L'età media dei pazienti era di 46 anni (deviazione standard, 16), con un intervallo da 17 a 75 anni. Vi erano 86 (58%) donne e 62 (42%) uomini. Il livello medio di ACE dei pazienti era di 68 U/L (deviazione standard, 15), con un intervallo di 3-259.
Come mostrato nella tabella 1, i pazienti sono stati classificati in base alla cronicità, alle alterazioni tipiche/atipiche e al livello di ACE. Il livello di ACE è stato suddiviso in due gruppi, con 50 U/L come valore soglia.
Classificazione dei pazienti in base al livello di ACE e al quadro HRCT.
Tra i 127 pazienti con malattia non cronica, 82 (65%) presentavano manifestazioni HRCT tipiche della sarcoidosi, mentre tra i 21 pazienti con malattia cronica soltanto sette (33%) presentavano quadri HRCT tipici. Questa relazione tra la manifestazione HRCT e la cronicità della malattia era statisticamente significativa (P =0,007).
Correlazione del livello di ACE con la cronicità della malattia e con i reperti HRCT tipici-atipici.
Discussione
In questo studio abbiamo valutato i livelli di ACE e le immagini HRCT di 148 pazienti con sarcoidosi. Secondo i nostri risultati, esiste un'associazione tra la cronicità della malattia e i pattern HRCT. Le scansioni HRCT dei pazienti con sarcoidosi cronica mostravano più pattern atipici di sarcoidosi. Esiste inoltre una correlazione inversa tra cronicità e livello di ACE. Inoltre, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra le presentazioni HRCT tipiche e atipiche sulla base del livello di ACE del paziente.
Il livello sierico di ACE può essere elevato in alcune persone con sarcoidosi, ma anche in altre condizioni. Il test ha sensibilità e specificità limitate e non rappresenta in modo affidabile il carico complessivo di granulomi. L'ACE viene interpretato insieme al quadro clinico e agli altri reperti; da solo non conferma né esclude la sarcoidosi.
KI-6 e sIL-2R sono altri due marcatori sierici che risultano perlopiù aumentati nei pazienti con sarcoidosi a uno stadio radiografico più avanzato. Questi marcatori sono inoltre particolarmente indicativi della progressione della malattia e delle alterazioni dell'alveolite linfocitaria.
I ricercatori hanno dimostrato che non esiste una correlazione tra il livello di ACE e la prognosi della sarcoidosi [ 22 ] e che questo marcatore indica la quantità complessiva di granulomi nell'intero organismo, anziché il coinvolgimento polmonare.
Altri studi che hanno analizzato l'aumento del livello di ACE in altre malattie granulomatose e non granulomatose hanno riportato che la sensibilità e la specificità di questo marcatore nella diagnosi di sarcoidosi sono comprese rispettivamente tra il 40% e il 100% e tra l'83% e il 99% [ 24 , 25 ]. Inoltre, non sono state osservate differenze nei livelli di ACE tra i sessi e tra diverse età [ 26 , 27 ]. Molti studi hanno mostrato che i pazienti con livelli più elevati di ACE soffrono di sarcoidosi più grave. Silverstein e colleghi hanno mostrato una relazione inversa tra la cronicità della sarcoidosi e il livello di ACE, che abbiamo riscontrato anche noi.
In questo studio retrospettivo, l'ultima misurazione di alcuni pazienti è stata effettuata durante la terapia con prednisolone, il che costituisce un limite dell'analisi. I corticosteroidi possono influenzare il livello di ACE, per cui il medico tiene conto della terapia nell'interpretazione dei risultati. Non interrompete né modificate il prednisolone o altre terapie prescritte per misurare l'ACE senza averlo concordato con il medico.
Conclusioni
In questo studio abbiamo mostrato che la cronicità della sarcoidosi, secondo i quadri HRCT dei pazienti, è inversamente proporzionale ai loro livelli di ACE. Questo è considerato un ulteriore indizio diagnostico nei pazienti i cui livelli di ACE e le cui analisi patologiche non sono conclusivi.
Rivista polacca di radiologia
Edizioni Termmedia