Problemy ze zdrowiem kości w sarkoidozie
Sarkoidoza bezpośrednio wpływa na kości tylko u mniejszości pacjentów. Mimo to zdrowie kości należy uwzględniać w leczeniu wszystkich pacjentów z sarkoidozą. Niedobór witaminy D, która w istotny sposób przyczynia się do zdrowia kości, wiąże się z częstością występowania chorób autoimmunologicznych. Badania wykazały, że pacjenci z sarkoidozą często mają niski poziom witaminy D-25, ale mogą mieć prawidłowy lub podwyższony poziom witaminy D-1,25.
Ponadto powstawanie ziarniniaków wiąże się z niewydolnością wrodzonego układu odpornościowego, co może mieć związek z niedoborem witaminy D, chociaż zależność ta nie została w pełni scharakteryzowana. Wielu pacjentów z sarkoidozą jest też leczonych kortykosteroidami, o których wiadomo, że powodują osteoporozę. Zatem w sarkoidozie zdrowie kości może być zaburzone na kilka sposobów: przez bezpośrednie zajęcie przez ziarniniaki, niedobór witaminy D lub leczenie kortykosteroidami.
Rzadziej zmiany kostne mogą naciekać kość i powodować resorpcję oraz utratę masy kostnej. Takie zajęcie opisywano u około 13% pacjentów z sarkoidozą. Szacunek ten opiera się głównie na opisach przypadków i, według naszej wiedzy, nie został oceniony w badaniach epidemiologicznych.
Chociaż choroba rzadko bezpośrednio wpływa na szkielet, zdrowie kości jest ważne z kilku powodów. Po pierwsze, odpowiednia ilość witaminy D w znacznym stopniu przyczynia się do zdrowia kości, a jej niedobór wiąże się z chorobami autoimmunologicznymi. Badania wykazały, że pacjenci z sarkoidozą mają podwyższony poziom 1,25 (OH)2D (kalcytriolu), aktywnej postaci witaminy.
Powstawanie ziarniniaków przypisuje się niedoborowi odporności wrodzonej, która nie potrafi pokonać zakażenia prątkami. Niedobór ten jest częściowo związany z witaminą D.
Po drugie, wielu pacjentów z sarkoidozą jest leczonych kortykosteroidami, co powoduje utratę masy kostnej.
Choroby kości w sarkoidozie: sarkoidoza kostna i sarkoidalne zapalenie stawów
Gdy zmiany sarkoidalne występują w kościach, choroba jest zwykle układowa i postępująca. W sarkoidozie kostnej zajęte mogą być zarówno osiowe, jak i obwodowe części szkieletu, przy czym oznaki i objawy sarkoidozy najczęściej występują w rękach i stopach. Mogą one obejmować tkliwość, obrzęk, sztywność, deformację i zaczerwienienie w pobliżu miejsca zajęcia kości i/lub związanych z nim stawów. W opisach przypadków odnotowano również, że niektórzy pacjenci odczuwają ból. Na przykład ból pleców może być głównym objawem ziarniniakowego naciekania kręgów.
Sarkoidoza kostna jest zazwyczaj wykrywana za pomocą badań obrazowych, w tym standardowej radiografii, MRI i CT. W przypadkach sarkoidozy kręgów obserwowano zmiany lityczne i sklerotyczne. Chociaż u większości pacjentów z sarkoidozą obrazowanie klatki piersiowej wykazuje oznaki sarkoidozy miąższowej w obrębie klatki piersiowej, u pacjentów z zajęciem kręgów uzyskiwano również prawidłowe zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej. Czułość MRI może sprawiać, że jest to preferowana metoda rozpoznawania sarkoidozy kostnej, szczególnie gdy w diagnostyce różnicowej uwzględnia się zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. MRI okazał się przydatny do określania odpowiednich miejsc biopsji kości.
Jednak zmiany wykrywane za pomocą MRI nie są swoiste dla sarkoidozy i trzeba wykluczyć inne rozpoznania, takie jak choroby nowotworowe i gruźlica...
Witamina D w sarkoidozie
Rola witaminy D w zdrowiu kości jest dobrze poznana. Pełni ona funkcję regulacyjną w homeostazie wapnia i szkieletu oraz zapewnia jelitowe wchłanianie wapnia. Witamina D działa również w układzie odpornościowym, wspomagając odporność wrodzoną i niszczenie obcych antygenów. Do jej niedawno docenionych funkcji należą hamowanie angiogenezy i wspieranie różnicowania komórek.
Niedobór witaminy D może powodować objawową osteomalację, obejmującą ból, zmęczenie i osłabienie. Szacuje się, że około 36% osób w Stanach Zjednoczonych ma niewystarczający poziom witaminy D. Chociaż nie istnieje standardowa definicja niedoboru witaminy D, niektóre doniesienia sugerują, że poziom jej nieaktywnej postaci, Vit D-25, poniżej 25 ng/mL wskazuje na niedobór.
Nieaktywna postać witaminy D jest końcowym produktem metabolizmu syntetycznej witaminy D 2 i witaminy D 3, dostarczanej z pożywieniem lub wytwarzanej przez skórę w odpowiedzi na światło UV. W tej nieaktywnej postaci witamina D-25 jest główną krążącą postacią witaminy i tą postacią witaminy D, którą mierzy się w celu oceny odpowiedniej podaży witaminy D.
...Badacze stwierdzili, że 49% pacjentów miało poziom witaminy D-25 poniżej 10 ng/mL, co wskazywało na ciężki niedobór witaminy. Ponadto tylko jeden pacjent miał odpowiedni poziom witaminy D-25 w surowicy. Chociaż większość pacjentów miała niedobór witaminy D-25, 71% miało prawidłowe wartości aktywnej postaci witaminy D-1,25. Pacjenci z sarkoidozą mają więc zwykle prawidłowy poziom aktywnej, lecz nie nieaktywnej witaminy D.
...Jedną z przyczyn poziomu witaminy D-25 u pacjentów z sarkoidozą jest to, że homeostaza wapnia może być zaburzona i może występować hiperkalcemia. Od pewnego czasu wiadomo, że ziarniniaki sarkoidozy mogą autonomicznie zwiększać przemianę witaminy D-25 w witaminę D-1,25 oraz że hiperkalcemia wiąże się z wysokim poziomem witaminy D-1,25. Vit D-1,25 jest uwalniana przez ziarniniaki, a poziom witaminy D-1,25 dodatnio koreluje z aktywnością choroby.
Witamina D-1,25 jest uwalniana przez ziarniniaki, a poziom witaminy D-1,25 dodatnio koreluje z aktywnością choroby.
Przemiana witaminy D-25 w witaminę D-1,25 zachodzi zwykle w komórkach kanalików proksymalnych nerki. Vit D-1,25 jest aktywną postacią witaminy D i utrzymuje homeostazę wapnia oraz równowagę między stężeniem wapnia w surowicy a parathormonem (PTH). PTH jest uwalniany z przytarczyc w odpowiedzi na spadek stężenia wapnia krążącego w surowicy. Pomiar PTH w surowicy u pacjentów z sarkoidozą może rozróżnić przyczyny hiperkalcemii, w tym pierwotną nadczynność przytarczyc, sarkoidozę i inne choroby ziarniniakowe oraz choroby nowotworowe. Podwyższone PTH w surowicy wraz z wysokim stężeniem wapnia pozwala rozpoznać pierwotną nadczynność przytarczyc.
...wysoki poziom witaminy D-1,25 stwierdzono wewnątrz ziarniniaków. Dokładniej, IFN-γ, który reguluje wytwarzanie enzymu 1 α-hydroksylazy katalizującego przemianę witaminy D z postaci nieaktywnej w aktywną, jest produkowany miejscowo w ogniskach zapalenia ziarniniakowego [ 27 ]. Opisywano także, że makrofagi tworzące ziarniniaki sarkoidalne wytwarzają witaminę D-1,25. Ponadto czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α i IFN-γ, obecne w miejscach zapalenia, mogą zwiększać wytwarzanie witaminy D-1,25.
Inne cytokiny, takie jak IFN-α, są również wytwarzane przez komórki dendrytyczne w miejscach zapalenia. Z kolei witamina D zmniejsza ekspresję IFN-α, co może służyć ograniczeniu reakcji zapalnych u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi i u osób zdrowych.
***
Zdrowie kości w sarkoidozie: postępowanie w osteoporozie wywołanej chorobą i steroidami
Biorąc pod uwagę wpływ sarkoidozy na metabolizm wapnia i witaminy D, nie jest zaskakujące, że gęstość mineralna kości (BMD) u pacjentów z sarkoidozą również może ulec zmianie wskutek choroby. W szczególności nieleczeni pacjenci z sarkoidozą mają zwykle niską BMD.
Stan zdrowia kości u pacjentów z sarkoidozą komplikuje stosowanie kortykosteroidów w leczeniu aktywnej choroby, co może powodować zwiększoną resorpcję kości, zmniejszone tworzenie kości i utratę masy kostnej netto w odpowiedzi na stosowanie kortykosteroidów.
...U pacjentów, którzy przez dłuższy czas pozostają na kortykosteroidach, osteoporoza rozwija się nawet w 70% przypadków, powodując znaczny ból i niepełnosprawność.
Utrata masy kostnej zaczyna się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia kortykosteroidami, ale stopniowo zmniejsza się z czasem. Z czasem dochodzi do przyspieszonej utraty masy kostnej i związanej z nią skłonności do złamań kręgowych i pozakręgowych, nawet przy stosowaniu małych dawek kortykosteroidów.
***
Proponowany algorytm utrzymania zdrowia kości w sarkoidozie
...Pierwszym krokiem jest upewnienie się, że pacjent z hiperkalcemią nie przyjmuje suplementów witaminy D ani wapnia. Ogólnie schematy oparte na kortykosteroidach uważa się za standard leczenia sarkoidozy. Dlatego wyjściowy pomiar BMD ma dużą wartość, gdy wykonuje się go przed rozpoczęciem leczenia. Suplementację wapnia i/lub witaminy D należy rozważać ostrożnie u pacjentów z hiperkalcemią, hiperkalciurią, wysokim poziomem PTH i kamieniami nerkowymi.
Kortykosteroidy są najbardziej niezawodnym i najszybszym sposobem leczenia sarkoidozy, a także korygują hiperkalcemię przy stosowaniu stosunkowo małych dawek. U niektórych pacjentów wybrano metyloprednizolon zamiast innych preparatów kortykosteroidowych ze względu na badania wskazujące, że oporność na steroidy u pacjentów z SLE jest zależna od TLR...
Hydroksychlorochina jest również stosowana w leczeniu pacjentów z sarkoidozą, zwłaszcza tych, którzy mogą wymagać długotrwałej terapii. Inne leki drugiej linii, w tym metotreksat i azatiopryna, oraz leki trzeciej linii, takie jak anty-TNF, są często stosowane u pacjentów z przewlekłą sarkoidozą, której nie można kontrolować za pomocą hydroksychlorochiny i małych dawek kortykosteroidów. Należy zaznaczyć, że leki anty-TNF stosowano u pacjentów z oporną na leczenie sarkoidozą z różnym powodzeniem...
Oprócz roli w leczeniu podstawowej sarkoidozy leki anty-TNF mogą być przydatne w leczeniu hiperkalcemii i poprawie wytrzymałości kości. Terapia anty-TNF poprawia gęstość kości w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale nie oceniono bezpośrednio, czy taka terapia poprawia gęstość kości u pacjentów z sarkoidozą i osteoporozą/osteopenią. Pojawiły się jednak doniesienia o inhibitorach TNF obniżających poziom wapnia u pacjentów z sarkoidozą.
Badania w sarkoidozie wykazały, że bisfosfoniany mogą skutecznie zapobiegać osteoporozie u pacjentów leczonych kortykosteroidami.
Wniosek
Optymalne terapie sarkoidozy z osteoporozą, niedoborem witaminy D i nieprawidłowym metabolizmem wapnia nie zostały określone z powodu braku badań klinicznych. Leczenie powinno być indywidualizowane, aby wspierać zdrowie kości u pacjentów z osteopenią/osteoporozą, zapobiegać ryzyku złamań oraz utrzymywać prawidłową homeostazę witaminy D i wapnia.
Fragmenty ze źródła: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3311464/