Problemen met de botgezondheid bij sarcoïdose
Sarcoïdose tast het bot slechts bij een minderheid van de patiënten rechtstreeks aan. Toch moet bij de behandeling van alle patiënten met sarcoïdose rekening worden gehouden met de botgezondheid. Een tekort aan vitamine D, dat belangrijk bijdraagt aan gezonde botten, hangt samen met de frequentie van auto-immuunziekten. Studies hebben aangetoond dat patiënten met sarcoïdose vaak lage waarden van vitamine D-25 hebben, maar normale of verhoogde waarden van vitamine D-1,25 kunnen hebben.
Daarnaast hangt de vorming van granulomen samen met een tekortschieten van het aangeboren immuunsysteem, wat verband zou kunnen houden met een vitamine D-tekort, hoewel die relatie nog niet volledig is beschreven. Verder worden veel patiënten met sarcoïdose behandeld met corticosteroïden, waarvan bekend is dat zij osteoporose veroorzaken. Bij sarcoïdose kan de botgezondheid dus op verschillende manieren worden beïnvloed: door rechtstreekse aantasting door granulomen, door een vitamine D-tekort of door corticosteroïdtherapie.
Minder vaak kunnen botlaesies het bot infiltreren en botresorptie en verlies van botmassa veroorzaken. Dergelijke aantasting is gemeld bij ongeveer 13% van de patiënten met sarcoïdose. Deze schatting berust voornamelijk op casusbeschrijvingen en is voor zover wij weten niet beoordeeld in epidemiologische studies.
Hoewel de ziekte het skelet zelden rechtstreeks aantast, is het om verschillende redenen belangrijk aandacht te besteden aan de botgezondheid. Ten eerste draagt voldoende vitamine D aanzienlijk bij aan de botgezondheid en hangt een vitamine D-tekort samen met auto-immuunziekten. Studies hebben aangetoond dat patiënten met sarcoïdose verhoogde waarden van 1,25 (OH)2D (calcitriol), de actieve vorm van de vitamine, hebben.
De vorming van granulomen wordt toegeschreven aan een tekortschieten van de aangeboren immuniteit, die een mycobacteriële infectie niet weet te overwinnen. Dit tekortschieten houdt gedeeltelijk verband met vitamine D.
Ten tweede worden veel patiënten met sarcoïdose behandeld met corticosteroïden, wat verlies van botmassa veroorzaakt.
Botziekten bij sarcoïdose: botsarcoïdose en sarcoïdartritis
Wanneer sarcoïdoseletsels aanwezig zijn in de botten, is de ziekte meestal systemisch en progressief. Bij botsarcoïdose kunnen zowel de axiale als de appendiculaire delen van het skelet worden aangetast, waarbij de handen en voeten het vaakst tekenen en symptomen van sarcoïdose vertonen. Deze tekenen en symptomen kunnen onder meer gevoeligheid, zwelling, stijfheid, vervorming en roodheid bij de plaats van botaantasting en/of de bijbehorende gewrichten zijn. In casusbeschrijvingen is ook vastgelegd dat sommige patiënten pijn ervaren. Rugpijn kan bijvoorbeeld het voornaamste symptoom zijn van granulomateuze infiltratie van de wervels.
Botsarcoïdose wordt doorgaans opgespoord met beeldvormende technieken, waaronder conventionele radiografie, MRI en CT. Bij gevallen van wervelsarcoïdose zijn lytische en sclerotische laesies waargenomen. Hoewel de meeste patiënten met sarcoïdose op thoraxbeelden aanwijzingen hebben voor thoracale parenchymale sarcoïdose, zijn bij patiënten met wervelbetrokkenheid ook normale thoraxfoto's verkregen. Door de gevoeligheid kan MRI de voorkeursmethode zijn voor het vaststellen van botsarcoïdose, vooral wanneer sacro-iliitis in de differentiaaldiagnose wordt overwogen. MRI is nuttig gebleken bij het bepalen van geschikte plaatsen voor een botbiopsie.
De laesies die met MRI worden gevonden, zijn echter niet specifiek voor sarcoïdose en andere diagnoses, zoals maligniteiten en tuberculose, moeten worden uitgesloten...
Vitamine D bij sarcoïdose
De rol van vitamine D bij de botgezondheid staat goed vast. Het heeft een regulerende rol in de calcium- en skelethomeostase en zorgt voor de opname van calcium in de darmen. Vitamine D werkt ook in het immuunsysteem door bij te dragen aan de aangeboren immuniteit en de vernietiging van lichaamsvreemde antigenen. Tot de recent onderkende rollen van vitamine D behoren het afremmen van angiogenese en het bevorderen van celdifferentiatie.
Een vitamine D-tekort kan symptomatische osteomalacie veroorzaken, waaronder pijn, vermoeidheid en zwakte. Naar schatting heeft ongeveer 36% van de mensen in de Verenigde Staten onvoldoende vitamine D. Hoewel er geen standaarddefinitie van een vitamine D-tekort bestaat, suggereren sommige rapporten dat waarden van de inactieve vorm van vitamine D, Vit D-25, onder 25 ng/mL op een tekort wijzen.
De inactieve vorm van vitamine D is het eindproduct van de stofwisseling van synthetisch vitamine D 2 en vitamine D 3, dat via voedsel wordt opgenomen of door de huid wordt aangemaakt als reactie op UV-licht. In deze inactieve vorm is vitamine D-25 de belangrijkste circulerende vorm van de vitamine en de vorm van vitamine D die wordt gemeten om te beoordelen of de inname van vitamine D voldoende is.
...De onderzoekers ontdekten dat 49% van de patiënten vitamine D-25-waarden onder 10 ng/mL had, wat op een ernstig vitaminetekort wijst. Bovendien had slechts één patiënt een voldoende serumwaarde van vitamine D-25. Hoewel de meeste patiënten een vitamine D-25-tekort hadden, had 71% normale waarden van de actieve vorm van vitamine D-1,25. Patiënten met sarcoïdose hebben dus doorgaans normale waarden van actief, maar niet van inactief vitamine D.
...Een van de redenen voor de vitamine D-25-waarde bij patiënten met sarcoïdose is dat de calciumhomeostase veranderd kan zijn en hypercalciëmie aanwezig kan zijn. Het is al enige tijd bekend dat granulomen bij sarcoïdose zelfstandig de omzetting van vitamine D-25 in vitamine D-1,25 kunnen verhogen en dat hypercalciëmie samenhangt met hoge waarden van vitamine D-1,25. Vit D-1,25 wordt door granulomen vrijgegeven en de vitamine D-1,25-waarde hangt positief samen met de ziekteactiviteit.
Vitamine D-1,25 wordt door granulomen vrijgegeven en de vitamine D-1,25-waarde hangt positief samen met de ziekteactiviteit.
De omzetting van vitamine D-25 in vitamine D-1,25 vindt normaal plaats in de cellen van de proximale niertubuli. Vit D-1,25 is de actieve vorm van vitamine D en handhaaft de calciumhomeostase en het evenwicht tussen het serumcalciumgehalte en het parathyreoïdhormoon (PTH). PTH wordt door de bijschildklier afgegeven als reactie op een daling van het circulerende calcium in het serum. Het meten van serum-PTH bij patiënten met sarcoïdose kan de oorzaak van hypercalciëmie onderscheiden, waaronder primaire hyperparathyreoïdie, sarcoïdose en andere granulomateuze ziekten en maligniteiten. Een verhoogd serum-PTH samen met hoge calciumwaarden stelt de diagnose primaire hyperparathyreoïdie.
...binnen de granulomen zijn hoge waarden van vitamine D-1,25 gevonden. Meer specifiek wordt IFN-γ, dat de productie reguleert van het enzym 1 α-hydroxylase dat de omzetting van vitamine D van de inactieve naar de actieve vorm katalyseert, plaatselijk aangemaakt op plekken van granulomateuze ontsteking [ 27 ]. Ook is gemeld dat de macrofagen waaruit sarcoïdosegranulomen bestaan vitamine D-1,25 produceren. Verder kunnen tumornecrosefactor (TNF)-α en IFN-γ, die op ontstekingsplaatsen aanwezig zijn, de productie van vitamine D-1,25 verhogen.
Ook andere cytokinen, zoals IFN-α, worden door dendritische cellen op ontstekingsplaatsen aangemaakt. Omgekeerd vermindert vitamine D de expressie van IFN-α, wat kan helpen ontstekingsreacties bij patiënten met auto-immuunziekten en bij gezonde mensen te verminderen.
***
Botgezondheid bij sarcoïdose: aanpak van osteoporose door de ziekte en door steroïden
Gezien het effect van sarcoïdose op de stofwisseling van calcium en vitamine D is het niet verrassend dat ook de botmineraaldichtheid (BMD) bij patiënten met sarcoïdose door de ziekte kan veranderen. Vooral onbehandelde patiënten met sarcoïdose hebben doorgaans een lage BMD.
De botgezondheid bij patiënten met sarcoïdose wordt gecompliceerd door het gebruik van corticosteroïden bij de behandeling van actieve ziekte, wat kan leiden tot meer botresorptie, minder botvorming en een nettoverlies van botmassa als reactie op corticosteroïdgebruik.
...Bij patiënten die langdurig corticosteroïden blijven gebruiken, ontstaat in tot 70% van de gevallen osteoporose, wat leidt tot aanzienlijke pijn en beperkingen.
Botverlies begint binnen de eerste 3 maanden van corticosteroïdtherapie, maar neemt geleidelijk af na verloop van tijd. Na verloop van tijd treedt versneld botverlies op met een bijbehorende neiging tot wervel- en niet-wervelfracturen, zelfs bij gebruik van lage doses corticosteroïden.
***
Voorgesteld algoritme voor het behoud van de botgezondheid bij sarcoïdose
...De eerste stap is nagaan of de patiënt met hypercalciëmie geen vitamine D- of calciumsupplementen gebruikt. In het algemeen worden schema's op basis van corticosteroïden beschouwd als de standaardbehandeling voor sarcoïdose. Daarom is een uitgangsmeting van de BMD zeer waardevol wanneer die vóór het begin van de behandeling wordt uitgevoerd. Calcium- en/of vitamine D-supplementen moeten voorzichtig worden overwogen bij patiënten met hypercalciëmie, hypercalciurie, hoge PTH-waarden en nierstenen.
Corticosteroïden zijn de betrouwbaarste en snelste manier om sarcoïdose te behandelen en corrigeren ook hypercalciëmie met relatief lage doses. Bij sommige patiënten is methylprednisolon gekozen in plaats van andere corticosteroïdpreparaten vanwege studies die aantonen dat steroïdresistentie bij patiënten met SLE door TLR's wordt gemedieerd...
Hydroxychloroquine wordt ook gebruikt bij de behandeling van patiënten met sarcoïdose, vooral bij degenen die mogelijk langdurige therapie nodig hebben. Andere tweedelijnsmiddelen, waaronder methotrexaat en azathioprine, en derdelijnsmiddelen zoals anti-TNF worden vaak gebruikt bij patiënten met chronische sarcoïdose bij wie de ziekte niet onder controle kan worden gehouden met hydroxychloroquine en lage doses corticosteroïden. Het is belangrijk op te merken dat anti-TNF-middelen met wisselend succes zijn gebruikt voor de behandeling van patiënten met therapieresistente sarcoïdose...
Naast hun rol bij de behandeling van de onderliggende sarcoïdose kunnen anti-TNF-middelen nuttig zijn bij de behandeling van hypercalciëmie en het verbeteren van de botsterkte. Anti-TNF-therapie verbetert de botdichtheid bij reumatoïde artritis, maar er is niet rechtstreeks onderzocht of zo'n behandeling de botdichtheid bij patiënten met sarcoïdose en osteoporose/osteopenie verbetert. Er zijn echter meldingen verschenen van TNF-remmers die de calciumwaarden bij patiënten met sarcoïdose verlagen.
Bij sarcoïdose hebben studies aangetoond dat bisfosfonaten osteoporose bij patiënten die met corticosteroïden worden behandeld met succes kunnen voorkomen.
Conclusie
Optimale behandelingen voor sarcoïdose met osteoporose, vitamine D-tekort en een afwijkende calciumstofwisseling zijn niet vastgesteld vanwege een gebrek aan klinische studies. De behandeling moet worden afgestemd op de individuele patiënt om de botgezondheid bij osteopenie/osteoporose te ondersteunen, het risico op fracturen te voorkomen en de normale homeostase van vitamine D en calcium te behouden.
Fragmenten uit de bron: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3311464/