Kako signalna pot JAK-STAT uravnava imunske gene in kaj to pomeni za sarkoidozo in sodobno zdravljenje

Človeško telo ima zapleten sistem sporazumevanja med celicami, eden najpomembnejših mehanizmov za prenos sporočil znotraj imunskega sistema pa je signalna pot JAK-STAT. Ta molekularna »komunikacijska povezava« prenaša informacije iz zunanjega okolja celice, najpogosteje v obliki citokinov, signalnih molekul, ki jih celice uporabljajo za medsebojno usklajevanje imunskih odzivov.

 

Kaj je pot JAK-STAT in kako deluje?

Pot JAK-STAT vključuje dve glavni vrsti beljakovin: JAK (Janusove kinaze) in STAT (transkripcijske dejavnike). Ko se citokin, na primer interferon gama (IFN-γ) ali interlevkin 6 (IL-6), veže na svoj receptor na površini imunske celice, ta receptor aktivira beljakovine JAK. JAK nato druga drugo aktivirajo s kemičnim procesom, imenovanim fosforilacija, kar pomeni dodajanje fosfatne skupine na določene dele beljakovine. To omogoča nadaljnji prenos signala v notranjost celice.

Nato nastopijo beljakovine STAT. Aktivirane JAK fosforilirajo STAT, ki se nato povežejo v pare (dimerizirajo) in vstopijo v celično jedro, središče, v katerem je DNA. Tam se beljakovine STAT vežejo na določene dele genetskega zapisa in aktivirajo specifične gene, ki uravnavajo vedenje celice: njeno delovanje, sposobnost preživetja, izločanje snovi in medcelično sporazumevanje.

 

Katere gene aktivira pot JAK-STAT?

Glede na vrsto citokina in tip celice lahko pot JAK-STAT aktivira različne gene. Ena najpomembnejših beljakovin STAT je na primer STAT1, ki se aktivira po delovanju interferona gama (IFN-γ). Ko je STAT1 aktiven, spodbuja nastajanje beljakovin, kot je IRF1 (regulator interferonskega odziva), ter kemokinov CXCL9 in CXCL10, ki na mesto vnetja privabljajo druge imunske celice. STAT1 lahko aktivira tudi beljakovino CIITA, ki je ključna za vklop genov MHC razreda II, skupine genov, pomembnih za prepoznavanje tujih antigenov. S tem se poveča sposobnost celice, da antigene predstavi drugim imunskim celicam, zlasti limfocitom T.

Druga pomembna beljakovina STAT je STAT3, ki jo pogosto aktivira delovanje citokinov, kot je IL-6. Uravnava gene, ki celicam pomagajo preživeti, kot sta BCL2 in VEGF, hkrati pa uravnava ravnovesje med protivnetnimi in vnetnimi signali prek beljakovin, kot je SOCS3, ki deluje kot negativna povratna zanka.

STAT4 aktivira gene, povezane s protivirusnim odzivom in nastajanjem tako imenovanih limfocitov Th1, vrste celic T, ki so ključne pri avtoimunskih in granulomatoznih boleznih. Aktivira gene, kot sta gen za interferon gama (IFN-γ) in za njegov receptor IL-12Rβ2, kar dodatno spodbuja imunski odziv.

STAT5 uravnava gene, povezane s proliferacijo limfocitov T, vključno z receptorjem IL-2 in beljakovinami, ki celice ščitijo pred smrtjo, kot je BCL-xL.

STAT6 pa spodbuja izražanje genov, povezanih s tako imenovanim imunskim odzivom tipa Th2, ki je pogosto povezan z alergijami in razvojem fibroze, zlasti ob prisotnosti citokinov IL-4 in IL-13.

 

Kako je vse to povezano s sarkoidozo?

Sarkoidoza je vnetna bolezen, pri kateri v različnih organih, zlasti v pljučih in bezgavkah, nastajajo granulomi, skupki celic, ki skušajo izolirati in omejiti vztrajen dražljaj, najpogosteje neznanega izvora. V tem procesu sodelujejo številne imunske celice, zlasti limfociti T tipa 1 (Th1) in makrofagi, ki se aktivirajo pod vplivom citokinov, kot so IFN-γ, IL-2, IL-6 in IL-12.

Prav ti citokini aktivirajo signalno pot JAK-STAT, ki nato povzroči prekomerno izražanje genov, ki krepijo vnetje, spodbujajo nastajanje granulomov in otežujejo njihovo razgradnjo. Posebej pomembno je poudariti, da so pri sarkoidozi opazili povečano aktivacijo STAT1 in STAT3, kar vodi v kroničen in včasih nenadzorovan vnetni odziv.

 

Zakaj so zaviralci JAK novo upanje pri zdravljenju sarkoidoze?

Ker je pot JAK-STAT ključna za vzdrževanje vnetja in nastajanje granulomov, so znanstveniki in zdravniki razvili zdravila, ki blokirajo to signaliziranje. Ta zdravila se imenujejo zaviralci JAK. Delujejo tako, da preprečijo aktivacijo beljakovin JAK in s tem prekinejo celotno signalno verigo.

Nekateri trenutno znani zaviralci JAK so:

Tofacitinib, ki blokira JAK1 in JAK3 ter so ga eksperimentalno uporabili pri kožnih oblikah sarkoidoze.

Ruxolitinib, ki blokira JAK1 in JAK2, je v nekaj primerih pokazal pozitivne rezultate pri pljučni sarkoidozi.

Baricitinib in Upadacitinib sta prav tako v fazah raziskovanja za različne avtoimunske bolezni, vključno s sarkoidozo.

Ta zdravila delujejo tako, da zmanjšujejo nastajanje IFN-γ, IL-6 in IL-12, ključnih »goriv« za kronično vnetje, ter s tem preprečujejo prekomerno aktivacijo limfocitov T in makrofagov ter nastajanje novih granulomov. Delujejo tudi pri bolnikih, ki se slabo odzivajo na kortikosteroide, ki so bili doslej glavna oblika zdravljenja.

 

Sklep: kaj vse to pomeni za bolnike?

Na kratko, pot JAK-STAT je kot električno stikalo, ki prenaša navodila od citokinov do genov, ki upravljajo vedenje imunskih celic. Pri sarkoidozi je to stikalo ves čas »vklopljeno« in povzroča trajno vnetje. Sodobna zdravila, zaviralci JAK, delujejo kot izolatorji, ki prekinejo to škodljivo signaliziranje in telesu omogočijo, da znova vzpostavi ravnovesje.

Za bolnike s sarkoidozo, zlasti tiste s hudimi in trdovratnimi oblikami bolezni, zaviralci JAK pomenijo novo upanje. Čeprav za to bolezen še niso široko odobreni, rezultati dosedanjih raziskav in kliničnih primerov kažejo, da bi lahko v bližnji prihodnosti postali pomemben del zdravljenja.

 

Diagram prikazuje, kako deluje signalna pot JAK-STAT:

-Signal se začne z vezavo citokina, kot sta IFN-γ ali IL-6, na receptor.

-To aktivira beljakovine JAK, ki nato aktivirajo beljakovine STAT.

-STAT vstopi v jedro in aktivira specifične gene (kot so IRF1, CXCL9, BCL2, CIITA, IL-2R).

-Sodobni zaviralci JAK (npr. tofacitinib, ruxolitinib) blokirajo to signaliziranje in tako prekinejo vnetni odziv.

 

Dino-Josip Ključarić, mag.theol.