Invloed van langdurige ontsteking bij sarcoïdose op de hartfunctie: verband tussen perifere verschijnselen en cardiovasculair risico

 

Inleiding

Sarcoïdose is een chronische, systemische ontstekingsziekte met onbekende etiologie, gekenmerkt door de vorming van niet-histolytische, epitheloïde granulomen in de aangedane organen. Hoewel de ziekte meestal met veranderingen in de longen en het lymfestelsel wordt geassocieerd, is zij in wezen multisystemisch, met een uitgesproken neiging om het zenuwstelsel, het bewegingsapparaat, de huid en het hart aan te tasten. Van bijzonder klinisch en prognostisch belang is dat veel patiënten langdurige, laaggradige ontstekingsactiviteit hebben die niet altijd duidelijk zichtbaar is in radiologische of serologische uitslagen, maar aanzienlijk kan bijdragen aan functionele schade, vooral wanneer de ontsteking zich in zenuwstructuren en spier-peesovergangen afspeelt.

Deze tekst richt zich op een wetenschappelijk onderbouwde analyse van de onderlinge samenhang tussen perifere ontstekingsprocessen, zoals dunnevezelneuropathie (SFN), polyneuropathieën, synovitis, tendinitis, tenosynovitis, polyartralgieën en huidlaesies, en hun mogelijke invloed op het cardiovasculaire systeem en de hartfunctie.

 

Chronische immuunactivering en systemische ontsteking

De pathofysiologische kern van sarcoïdose omvat activering van CD4+ T-lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen, wat leidt tot granuloomvorming en verhoogde afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, met name tumornecrosefactor alfa (TNF-α), interleukine 2 (IL-2), interleukine 6 (IL-6), interferon gamma (IFN-γ) en monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). De chronische, overmatige aanwezigheid van deze cytokinen leidt tot systemische immuunontregeling en activering van endotheelcellen, met gevolgen voor de vaattonus, microcirculatie en homeostatische mechanismen van het hartritme.

Ontsteking die langdurig en zonder exacerbaties in perifere weefsels aanwezig is, wordt in de klinische praktijk vaak onderschat, maar draagt aanzienlijk bij aan systemische stress. Er is aangetoond dat een verhoogde productie van IL-6 en TNF-α correleert met endotheeldisfunctie, veranderde expressie van angiotensine-II-receptoren en het ontstaan van fibrotische veranderingen in de microvasculaire structuren van het hart.

 

Dunnevezelneuropathie en autonome ontregeling van het hart

SFN is een neuropathie van dunne vezels (C- en Aδ-vezels) die een aanzienlijke invloed kan hebben op de cardiovasculaire functie. Hoewel het voornamelijk een sensorische neuropathie is, zijn in veel gevallen ook de vezels beschadigd die betrokken zijn bij de regulatie van het sympathische en parasympathische zenuwstelsel. Dit leidt tot stoornissen van het hartritme en de polsvariabiliteit, sinustachycardie, orthostatische hypotensie en soms pseudo-angineuze symptomen die niet door coronairlijden worden veroorzaakt, maar door een disfunctie van de vegetatieve regelkringen tussen het hart, het vaatstelsel en de centrale autonome kernen.

De chronische ontregeling van het autonome zenuwstelsel bij SFN wordt verder verergerd door de aanwezige ontsteking en cytokinestimulatie, wat kan leiden tot een toestand van aanhoudende sympathische dominantie. Deze toestand belast het myocard, verhoogt oxidatieve stress en draagt bij aan veranderingen van de hartfrequentie in rust en tijdens inspanning.

 

Polyneuropathieën en neuromusculaire stress

Bij patiënten met sarcoïdose komen vaak ook uitgebreidere polyneuropathieën voor die zowel sensorische als motorische vezels omvatten. Hun aanwezigheid tast de functionele reserve van het lichaam verder aan, vermindert de lichamelijke activiteit en leidt tot spierdeconditionering. Dit belast het hart secundair, omdat het de aerobe capaciteit vermindert, de perifere weerstand verhoogt en bijdraagt aan hypertensieve reacties. Daarnaast kan beschadiging van reflexbanen tussen spieren en hart leiden tot een veranderde regulatie van het hartritme.

 

Polyartralgieën, synovitis, tendinitis en tenosynovitis

Gewrichts- en peesverschijnselen bij sarcoïdose omvatten een breed spectrum aan aandoeningen: van polyartralgieën (pijn in meerdere gewrichten zonder zwelling), via synovitis (verdikking en ontsteking van het gewrichtsvlies), tot tendinitis en tenosynovitis (ontstekingsprocessen van pezen en hun peesscheden). Klinisch uit dit zich als pijn, stijfheid, verminderde beweeglijkheid en functionele beperking, wat op lange termijn een systemische ontstekingsreactie veroorzaakt.

Deze verschijnselen zijn niet alleen lokale orthopedische problemen; zij verhogen systemisch de concentraties IL-6, TNF-α en C-reactief proteïne (CRP), wat een bekende risicofactor is voor het ontstaan van hart- en vaatziekten, waaronder hartfibrose, ritmestoornissen en endotheeldisfunctie. Het cumulatieve effect van dergelijke gelokaliseerde ontstekingen kan na verloop van tijd het hemodynamische en neurohumorale evenwicht destabiliseren.

 

Huidveranderingen als indicator van systemische activiteit

Huidverschijnselen van sarcoïdose, zoals lupus pernio, erythemateuze noduli of granulomateuze infiltraten, correleren vaak met een hoge systemische ziekteactiviteit. Hoewel ze klinisch minder gevaarlijk zijn dan long- of hartveranderingen, vormen ze een belangrijke bron van chronische cytokinestimulatie. De daarmee samenhangende activering van Langerhanscellen en lokale macrofagen kan een voortdurende bron zijn van pro-inflammatoire mediatoren die bijdragen aan een verstoorde vaatreactiviteit en een verhoogde systemische vaatweerstand.

 

Cardiologische verschijnselen van sarcoïdose: direct en indirect

Cardiale sarcoïdose als ziekte-entiteit houdt granulomateuze infiltratie van het myocard in, wat kan leiden tot AV-blokken, ventriculaire ritmestoornissen, hartfalen en plotselinge hartdood. Maar ook zonder directe infiltratie kan langdurige systemische ontsteking fibrose, microvasculaire ischemie en elektrische instabiliteit van het hart bevorderen. Indirecte routes omvatten autonome disfunctie (gemedieerd door SFN), systemische hypoxie, verhoogde sympathische tonus en een verstoorde balans tussen oxidanten en antioxidanten.

 

Conclusie

Systemische ontsteking bij sarcoïdose mag niet uitsluitend vanuit het aangedane orgaan worden bekeken, maar als een pathofysiologische basis die talrijke regulatiemechanismen kan beïnvloeden, waaronder de hartfunctie. Ziekten van het zenuwstelsel (SFN, polyneuropathieën), gewrichts- en peesontstekingen (polyartralgieën, synovitis, tendinitis) en huidverschijnselen zijn geen perifere verschijnselen, maar actieve deelnemers aan het ontstaan van een cytokinemilieu dat de vasculaire en cardiale homeostase verstoort.

Proactieve cardiologische follow-up moet worden ingevoerd bij alle patiënten met systemische en langdurige ontsteking in het kader van sarcoïdose, vooral bij patiënten met autonome disfunctie, vermoeidheid, hartkloppingen of aspecifieke symptomen van hartfalen. Een multidisciplinaire aanpak met een reumatoloog, neuroloog, cardioloog en immunoloog is de sleutel tot tijdige herkenning en beïnvloeding van het risico op cardiovasculaire complicaties.

Dino-Josip Ključarić 

 

Literatuur:

Birnie DH, Nery PB, Ha AC, Beanlands RS.

Cardiac sarcoidosis.

J Am Coll Cardiol. 2016;68(4):411–421.

doi:10.1016/j.jacc.2016.03.605

Kandolin R, Lehtonen J, Airaksinen J, et al.

Cardiac sarcoidosis: epidemiology, characteristics, and outcome over 25 years in Finland.

Circulation. 2015;131(7):624–632.

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011522

HRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Arrhythmias Associated With Cardiac Sarcoidosis.

Heart Rhythm. 2014;11(7):1305–1323.

doi:10.1016/j.hrthm.2014.03.043

Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH.

Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men.

Circulation. 2000;101(15):1767–1772.

doi:10.1161/01.CIR.101.15.1767

Hansson GK.

Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease.

N Engl J Med. 2005;352(16):1685–1695.

doi:10.1056/NEJMra043430

Libby P.

The changing landscape of atherosclerosis.

Nature. 2021;592(7855):524–533.

doi:10.1038/s41586-021-03392-8

Oaklander AL, Nolano M.

Scientific advances in and clinical approaches to small-fiber polyneuropathy.

JAMA Neurol. 2019;76(11):1240–1251.

doi:10.1001/jamaneurol.2019.2911

Hoitsma E, Drent M, Verstraete E, et al.

Abnormal warm and cold sensation thresholds suggestive of small-fiber neuropathy in sarcoidosis.

Clin Neurophysiol. 2004;115(5):1124–1130.

doi:10.1016/j.clinph.2003.12.012

Raj SR.

The Postural Tachycardia Syndrome (POTS): Pathophysiology, Diagnosis & Management.

Indian Pacing Electrophysiol J. 2006;6(2):84–99.

PMID: 16943959

Lower EE, Broderick JP, Brott TG, Baughman RP.

Diagnosis and management of neurological sarcoidosis.

Arch Intern Med. 1997;157(16):1864–1868.

doi:10.1001/archinte.1997.00440370064009

Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Valeyre D, Varron L, Cottin V, Iwaz J, Sève P.

Clinical presentation of sarcoidosis in a large white cohort: influence of gender, age, and cutaneous involvement.

PLoS One. 2019;14(8):e0221046.

doi:10.1371/journal.pone.0221046

Fayad F, Lioté F, Berenbaum F, Orcel P, Kahan A.

Musculoskeletal manifestations of sarcoidosis.

Ann Rheum Dis. 2000;59(10):719–724

doi:10.1136/ard.59.10.719

Mana J, Marcoval J.

Skin manifestations of sarcoidosis.

Presse Med. 2012;