De methode ‘ACE-fenotypering’ kan helpen om systemische sarcoïdose te herkennen
De techniek meet de activiteit van ACE dat uit andere weefsels afkomstig is, in plaats van de totale waarden in het bloed
Avatar van Marisa Wexler, MS
Marisa Wexler, MS | 14 oktober 2022
Klinische onderzoekers hebben een nieuw type biochemische analyse voorgesteld, ACE-fenotypering genoemd, dat kan helpen bij het vaststellen van sarcoïdosebetrokkenheid buiten de longen.
Een nieuw type biochemische analyse, ACE-fenotypering genoemd, kan helpen bij het vaststellen van sarcoïdosebetrokkenheid buiten de longen, zo suggereert een onderzoek.
‘Wij denken dat onze methode het mogelijk maakt patiënten met systemische sarcoïdose niet-invasief op te sporen’, schreven de onderzoekers.
Een kenmerk van sarcoïdose is de vorming van ophopingen van ontstekingscellen, granulomen genoemd, in organen van het lichaam. De longen zijn het vaakst aangedaan; dan spreekt men van pulmonale sarcoïdose. De ziekte kan echter ook veel organen tegelijk treffen, wat systemische sarcoïdose wordt genoemd.
!!!!! Het vaststellen van de precieze omvang van de ziektebetrokkenheid is belangrijk om passende zorg te bieden !!!!!
Het enzym ACE (angiotensineconverterend enzym) is normaal aanwezig in veel weefsels en ook in granulomen die met sarcoïdose samenhangen. Het speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk. Hoewel verhoogde ACE-waarden veel voorkomen bij sarcoïdose, heeft eerder onderzoek aangetoond dat het eenvoudig meten van deze waarden geen bruikbare biomarker voor sarcoïdose is, omdat ze de ziekteactiviteit niet weerspiegelen.
Afhankelijk van waar het wordt aangemaakt, heeft het ACE-enzym een iets andere vorm door kleine verschillen in de suikermoleculen die aan de eiwitketen zijn gebonden.
Gedurende drie decennia onderzoek naar het eiwit heeft een team wetenschappers uit de VS en Rusland talrijke antilichamen ontwikkeld die zich specifiek kunnen binden aan ACE dat uit een bepaald weefsel afkomstig is. Met deze antilichamen stellen de onderzoekers hier een nieuwe analytische strategie voor, ACE-fenotypering of ACE-fingerprinting genoemd.
ACE uit immuuncellen biedt aanwijzingen
Deze methode omvat het meten van de totale ACE-activiteit met gestandaardiseerde enzymanalyses en vervolgens het gebruik van antilichamen om het aandeel ACE-enzym te bepalen dat uit verschillende lichaamsweefsels afkomstig is.
Gewoonlijk is het grootste deel van het ACE in het bloed afkomstig uit de longen. De onderzoekers stelden voor dat een verhoogd aandeel ACE uit immuuncellen kan wijzen op sarcoïdoseactiviteit buiten de longen. Ze benadrukten dat deze methode kijkt naar de aandelen ACE-enzym uit verschillende weefsels, in plaats van naar de totale enzymwaarden in het bloed.
‘De belangrijkste beperking van het gebruik van een meting van serum-ACE (bloed-ACE) als betrouwbare biomarker voor sarcoïdose is de waarneming dat ACE-waarden ook bij andere ziekteprocessen verhoogd kunnen zijn. Onze nieuwe benadering met een ACE-vingerafdruk helpt dit lastige vraagstuk aan te pakken’, schreven ze.
Als bewijs van het concept voor deze benadering analyseerden de onderzoekers bloedmonsters van 20 patiënten in een longkliniek. Op basis van het ACE-fenotype hadden acht van hen uitslagen die op sarcoïdose buiten de longen wezen. PET-scans bij twee van hen bevestigden een sarcoïdoseachtige ontsteking buiten de longen.
De onderzoekers zagen ook een patiënt met hoge ACE-waarden, maar zonder ACE-fenotyperingsuitslagen die op sarcoïdose wezen. Uiteindelijk werd vastgesteld dat deze patiënt hyperthyreoïdie had.
‘Dit voorbeeld laat zien dat deze benadering mogelijk systemische sarcoïdose kan “uitsluiten”, ondanks de aanwezigheid van een verhoogde ACE-waarde’, schreven de onderzoekers. ‘De mogelijkheid om betrokkenheid van een extrapulmonaal orgaan [buiten de longen] uit te sluiten met een relatief niet-invasieve en goedkopere test dan een PET-scan, vormt een belangrijke klinische vooruitgang.’
In de laatste reeks tests analyseerden de wetenschappers ACE in het bloed van 68 mensen bij wie sarcoïdose was vastgesteld. Hoewel deze patiënten over het algemeen hogere ACE-waarden hadden dan mensen zonder de ziekte, liet ACE-fenotypering geen significant verschil zien tussen mensen met en zonder duidelijke klinische tekenen van betrokkenheid buiten de longen.
De onderzoekers vermoedden dat de methode van ACE-fenotypering extrapulmonale betrokkenheid mogelijk pas kan vaststellen nadat de vorming van granulomen een bepaalde drempel van ziektelast heeft overschreden. Meer onderzoek naar deze mogelijke biomarker is nodig, zeiden ze.
‘De methode van ACE-fenotypering heeft het potentieel [om] heel vroeg in het beoordelingsproces van patiënten met vermoedelijke sarcoïdose aanzienlijke waarde toe te voegen. Als het nut en de nauwkeurigheid in aanvullende onderzoeken worden bevestigd, stellen wij voor de methode al bij het eerste klinische bezoek waarbij sarcoïdose wordt vermoed toe te voegen aan het algoritme voor de beoordeling van sarcoïdose’, zeiden de onderzoekers.
Auteur: Marisa Wexler, MS
Bron: https://sarcoidosisnews.com/news/diagnosing-systemic-sarcoidosis-may-be-aided-with-ace-phenotyping/
WAARDEN VAN HET LEVERENZYM ACE
ACE – angiotensineconverterend enzym
Referentie-interval in de vermelde bron: 16–68. Referentiebereiken hangen af van het laboratorium, de methode en het monster; dit bereik is niet universeel.
De serum-ACE-waarden zijn verhoogd bij 40% van de patiënten met sarcoïdose, afhankelijk van de tijd sinds de diagnose, de acute of chronische aard van de ziekte, de omvang van de ziekte, het radiologische stadium en vele andere factoren. Verhoogde ACE-waarden zijn echter niet uitsluitend specifiek voor sarcoïdose.
Verhoogde waarden zullen bijvoorbeeld optreden door de ontwikkeling van een leverlaesie.
VERBAND TUSSEN VERHOOGD ACE EN GRANULOMEN
Serumwaarde van ACE (angiotensineconverterend enzym) bij patiënten met sarcoïdose met typische en atypische HRCT-manifestaties
Shahram Kahkouee, Katayoon Samadi, [...] en Lida Rezaiian
Sarcoïdose is een ontstekingsziekte die meerdere organen aantast. Voordat computertomografie (CT) op grote schaal werd gebruikt, werd de ernst van sarcoïdose beoordeeld op basis van afwijkingen op de thoraxfoto. HRCT kan actieve ontstekingsveranderingen onderscheiden van onomkeerbare fibrose. In dit onderzoek analyseerden we verschillende ACE-waarden bij 148 patiënten bij wie sarcoïdose was vastgesteld.
We deelden deze patiënten op basis van hun HRCT-resultaten in vier groepen in: 1) patiënten bij wie een chronische ziekte was vastgesteld; 2) patiënten bij wie een niet-chronische ziekte was vastgesteld; 3) patiënten met typische HRCT-veranderingen; en 4) patiënten met atypische HRCT-veranderingen. Vervolgens werd de gemiddelde ACE-waarde van elke groep berekend en vergeleken.
HRCT-scans van patiënten met chronische sarcoïdose lieten meer atypische sarcoïdosepatronen zien. Bovendien bestond er een omgekeerde correlatie tussen chroniciteit en ACE-waarde (P-waarde <0,05).
HRCT is een andere modaliteit die nuttig zou zijn wanneer de diagnose sarcoïdose niet definitief is.
MeSH-trefwoorden: angiotensineconverterend-enzymremmers, vierdimensionale computertomografie, sarcoïdose
Sarcoïdose is een ontstekingsziekte die meerdere organen aantast, een onbekende oorsprong heeft en samenhangt met epithelioïde cellen van niet-verkazende granulomen en lymfocytaire alveolitis.
De gebieden die bij 90% van de patiënten met sarcoïdose door deze ziekte worden aangetast, zijn de hilaire en mediastinale lymfeklieren en het longparenchym.
Hoewel pulmonale en algemene symptomen bij deze patiënten overheersen, heeft 50% geen symptomen en wordt de diagnose onverwacht gesteld nadat afwijkingen op thoraxfoto's zijn ontdekt.
Voordat computertomografie (CT) op grote schaal werd gebruikt, werd de ernst van sarcoïdose op basis van afwijkingen op de thoraxfoto ingedeeld volgens de Kveim-Siltzbach-methode. CT-scans, vooral hogeresolutiecomputertomografie (HRCT), zijn zeer effectief om kleine afwijkingen in het longparenchym in de eerste fasen van sarcoïdose op te sporen. Bovendien kan HRCT actieve ontstekingsveranderingen onderscheiden van onomkeerbare fibrose. Bevindingen zoals parenchymnoduli, matglasopaciteiten en alveolaire opaciteiten wijzen bijvoorbeeld op granulomateuze ontsteking, die na behandeling meestal omkeerbaar is. Afwijkingen zoals honingraatveranderingen, bullavorming en dikke septale bronchiëctasieën wijzen daarentegen op onomkeerbare fibrose.
Typische sarcoïdose.
Serumbiomarkers kunnen ondersteunende indicatoren zijn bij de beoordeling van sarcoïdose, maar stellen op zichzelf geen diagnose. De diagnose berust op een volledige klinische beoordeling en, indien nodig, op histopathologische bevindingen en het uitsluiten van andere mogelijke oorzaken.
Een moeilijkheid bij het diagnosticeren van sarcoïdose door analyse van een pathologisch monster is de overeenkomst in het pathologische beeld met andere granulomateuze ziekten, die eveneens een hoge ACE-waarde hebben. Daarom is het vinden van een relatie tussen het radiologische ziektepatroon en de ACE-waarde van grote waarde als diagnostische methode wanneer de ACE-waarde en de pathologische analyse geen uitsluitsel geven.
In dit onderzoek analyseerden we verschillende ACE-waarden bij 148 patiënten bij wie sarcoïdose was vastgesteld. We deelden deze patiënten op basis van hun HRCT-resultaten in vier groepen in: 1) patiënten bij wie een chronische ziekte was vastgesteld; 2) patiënten bij wie een niet-chronische ziekte was vastgesteld; 3) patiënten met typische HRCT-veranderingen; en 4) patiënten met atypische HRCT-veranderingen.
Materiaal en methoden
In dit onderzoek bestudeerden we de ziekenhuis- of klinische dossiers van 148 patiënten bij wie sarcoïdose was vastgesteld volgens de richtlijnen van de European Respiratory Society/American Thoracic Society/World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Deze patiënten werden tussen 2011 en 2014 verwezen naar het Masih Daneshvari-ziekenhuis in Teheran, Iran. Het ging om patiënten op de longafdeling of om patiënten die voor follow-up naar poliklinieken waren verwezen. Van alle patiënten werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.
Alle patiënten hadden sarcoïdose met longbetrokkenheid. Patiënten werden uitgesloten van het onderzoek als ze rookten of een bijkomende chronische fibrotische longziekte hadden, zoals hyperreactieve longontsteking of interstitiële longziekte, of een andere systemische ziekte die tot een verhoogde ACE-waarde leidt (zoals chronische obstructieve longziekte, longkanker of nefrotisch syndroom).
Patiëntgegevens, waaronder leeftijd, geslacht en de laatste ACE-waarde, werden vastgelegd. De HRCT-beelden van de patiënten werden door twee deskundigen in consensus beoordeeld. Afwijkingen zoals honingraatveranderingen, bullavorming en tractiebronchiëctasieën van fibrotische banden wijzen doorgaans op chroniciteit van de ziekte. Daarom werden patiënten met dergelijke afwijkingen op hun beelden in de chronische groep ingedeeld, terwijl patiënten met omkeerbare veranderingen, zoals parenchymnoduli, matglasopaciteiten en alveolaire opaciteiten, in de niet-chronische groep werden ingedeeld.
Symmetrische prehilaire en mediastinale lymfadenopathie en perilymfatische micronoduli vormen daarentegen typische sarcoïdoseveranderingen (Afbeelding 3), terwijl macronoduli, een longmassa, miliaire opaciteiten en lineaire opaciteiten als atypische manifestaties worden beschouwd (Afbeelding 1). Vervolgens werd de gemiddelde ACE-waarde van elke groep berekend en vergeleken.
Statistische analyse
De statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS-software (versie 18). Er werd een beschrijvende analyse uitgevoerd om kwantitatieve variabelen als gemiddelde (standaarddeviatie) en categorische variabelen als frequentie (%) weer te geven. Categorische gegevens werden vergeleken met de chi-kwadraatvergelijking. Statistische significantie wordt beschouwd als kleiner dan 0,05.
Resultaten
Aan dit onderzoek namen honderdachtenveertig patiënten met sarcoïdose deel. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 46 jaar (standaarddeviatie, 16), met een bereik van 17 tot 75 jaar. Er waren 86 (58%) vrouwen en 62 (42%) mannen. De gemiddelde ACE-waarde van de patiënten was 68 U/L (standaarddeviatie, 15), met een bereik van 3-259.
Zoals weergegeven in tabel 1 werden patiënten ingedeeld op basis van chroniciteit, typische/atypische veranderingen en ACE-waarde. De ACE-waarde werd in twee groepen verdeeld, met 50 U/L als afkapwaarde.
Indeling van patiënten op basis van ACE-waarde en HRCT-beelden.
Van de 127 patiënten met een niet-chronische ziekte hadden er 82 (65%) typische HRCT-manifestaties van sarcoïdose, terwijl van de 21 patiënten met een chronische ziekte slechts zeven (33%) typische HRCT-beelden hadden. Deze relatie tussen de HRCT-manifestatie en de chroniciteit van de ziekte was statistisch significant (P =0,007).
Correlatie van de ACE-waarde met de chroniciteit van de ziekte en typische-atypische HRCT-bevindingen.
Discussie
In dit onderzoek beoordeelden we de ACE-waarden en HRCT-beelden van 148 patiënten met sarcoïdose. Volgens onze resultaten bestaat er een verband tussen de chroniciteit van de ziekte en de HRCT-patronen. HRCT-scans van patiënten met chronische sarcoïdose lieten meer atypische sarcoïdosepatronen zien. Ook bestaat er een omgekeerde correlatie tussen chroniciteit en ACE-waarde. Verder was er geen statistisch significant verschil tussen typische en atypische HRCT-presentaties op basis van de ACE-waarde van de patiënt.
De serum-ACE-waarde kan bij sommige mensen met sarcoïdose verhoogd zijn, maar ook bij andere aandoeningen. De test heeft een beperkte sensitiviteit en specificiteit en geeft de totale granuloomlast niet betrouwbaar weer. ACE wordt geïnterpreteerd in samenhang met het klinische beeld en andere bevindingen; op zichzelf bevestigt of sluit het sarcoïdose niet uit.
KI-6 en sIL-2R zijn twee andere serummarkers die meestal verhoogd zijn bij patiënten met sarcoïdose in een hoger radiografisch stadium. Deze markers zijn ook bijzonder indicatief voor ziekteprogressie en veranderingen in lymfocytaire alveolitis.
Onderzoekers hebben aangetoond dat er geen correlatie bestaat tussen de ACE-waarde en de prognose van sarcoïdose [ 22 ] en dat deze marker de totale hoeveelheid granulomen in het hele lichaam weergeeft, in plaats van de longbetrokkenheid.
Andere onderzoeken naar de stijging van de ACE-waarde bij andere granulomateuze en niet-granulomateuze ziekten meldden dat de sensitiviteit en specificiteit van deze marker bij het diagnosticeren van sarcoïdose respectievelijk tussen 40% en 100% en tussen 83% en 99% liggen [ 24 , 25 ]. Verder werden geen verschillen in ACE-waarden vastgesteld tussen de geslachten en tussen verschillende leeftijden [ 26 , 27 ]. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met hogere ACE-waarden ernstigere sarcoïdose hebben. Silverstein en collega's toonden een omgekeerde relatie aan tussen de chroniciteit van sarcoïdose en de ACE-waarde, wat wij eveneens hebben gevonden.
In dit retrospectieve onderzoek werd de laatste meting bij sommige patiënten uitgevoerd tijdens behandeling met prednisolon, wat een beperking van de analyse is. Corticosteroïden kunnen de ACE-waarde beïnvloeden, zodat de arts bij de interpretatie van de uitslag rekening houdt met de behandeling. Stop of wijzig prednisolon of andere voorgeschreven behandeling niet voor een ACE-meting zonder overleg met de arts.
Conclusies
In dit onderzoek hebben we aangetoond dat de chroniciteit van sarcoïdose volgens de HRCT-beelden van de patiënten omgekeerd evenredig is met hun ACE-waarden. Dit wordt beschouwd als een aanvullende diagnostische aanwijzing bij patiënten bij wie de ACE-waarden en pathologische analyses geen uitsluitsel geven.
Pools tijdschrift voor radiologie
Uitgeverij Termmedia