Jak szlak sygnałowy JAK-STAT reguluje geny odpornościowe i co to oznacza dla sarkoidozy oraz nowoczesnego leczenia

Organizm człowieka ma złożony system komunikacji między komórkami, a jednym z najważniejszych mechanizmów przekazywania informacji w obrębie układu odpornościowego jest szlak sygnałowy JAK-STAT. Ta molekularna „linia komunikacyjna” przekazuje informacje pochodzące ze środowiska zewnętrznego komórki, najczęściej w postaci cytokin, czyli cząsteczek sygnałowych, których komórki używają do wzajemnego koordynowania odpowiedzi immunologicznych.

 

Czym jest szlak JAK-STAT i jak działa?

Szlak JAK-STAT obejmuje dwa główne rodzaje białek: JAK (kinazy Janus) i STAT (czynniki transkrypcyjne). Kiedy cytokina, taka jak interferon gamma (IFN-γ) lub interleukina 6 (IL-6), wiąże się ze swoim receptorem na powierzchni komórki odpornościowej, receptor ten aktywuje białka JAK. Białka JAK następnie aktywują się wzajemnie w procesie chemicznym zwanym fosforylacją, co oznacza dodanie grupy fosforanowej do określonych części białka. Umożliwia to dalsze przekazywanie sygnału do wnętrza komórki.

Następnie do działania włączają się białka STAT. Aktywowane białka JAK fosforylują białka STAT, które następnie łączą się w pary (dimeryzują) i wnikają do jądra komórkowego, czyli centrum, w którym znajduje się DNA. Tam białka STAT wiążą się z określonymi fragmentami kodu genetycznego i aktywują konkretne geny regulujące zachowanie komórki: jej funkcję, zdolność do przeżycia, wydzielanie substancji oraz komunikację międzykomórkową.

 

Jakie geny aktywuje szlak JAK-STAT?

W zależności od rodzaju cytokiny i typu komórki szlak JAK-STAT może aktywować różne geny. Na przykład jednym z najważniejszych białek STAT jest STAT1, które jest aktywowane pod wpływem interferonu gamma (IFN-γ). Gdy STAT1 jest aktywne, pobudza powstawanie białek takich jak IRF1 (regulator odpowiedzi na interferon) oraz chemokin CXCL9 i CXCL10, które przyciągają inne komórki odpornościowe do miejsca zapalenia. STAT1 może również aktywować białko CIITA, kluczowe dla włączania genów MHC klasy II, czyli grupy genów ważnych dla rozpoznawania obcych antygenów. Zwiększa to zdolność komórki do prezentowania antygenów innym komórkom odpornościowym, zwłaszcza limfocytom T.

Innym ważnym białkiem STAT jest STAT3, które jest często aktywowane przez cytokiny takie jak IL-6. Reguluje ono geny pomagające komórkom przeżyć, takie jak BCL2 i VEGF, a jednocześnie reguluje równowagę między sygnałami przeciwzapalnymi i zapalnymi za pośrednictwem białek takich jak SOCS3, które działa jako ujemne sprzężenie zwrotne.

STAT4 aktywuje geny związane z odpowiedzią przeciwwirusową i powstawaniem tak zwanych limfocytów Th1, typu komórek T mających kluczowe znaczenie w chorobach autoimmunologicznych i ziarniniakowych. Aktywuje geny takie jak gen interferonu gamma (IFN-γ) i jego receptora IL-12Rβ2, co dodatkowo pobudza odpowiedź immunologiczną.

STAT5 reguluje geny związane z proliferacją limfocytów T, w tym receptor IL-2 oraz białka chroniące komórki przed śmiercią, takie jak BCL-xL.

STAT6 z kolei pobudza ekspresję genów związanych z tak zwaną odpowiedzią immunologiczną typu Th2, która często wiąże się z alergiami i rozwojem włóknienia, zwłaszcza w obecności cytokin IL-4 i IL-13.

 

Jak to wszystko wiąże się z sarkoidozą?

Sarkoidoza jest chorobą zapalną, w której w różnych narządach, szczególnie w płucach i węzłach chłonnych, powstają ziarniniaki, czyli skupiska komórek próbujących odizolować i ograniczyć utrzymujący się bodziec, najczęściej nieznanego pochodzenia. W procesie tym uczestniczą liczne komórki odpornościowe, zwłaszcza limfocyty T typu 1 (Th1) i makrofagi, aktywowane pod wpływem cytokin takich jak IFN-γ, IL-2, IL-6 i IL-12.

To właśnie te cytokiny aktywują szlak sygnałowy JAK-STAT, który następnie powoduje nadmierną ekspresję genów nasilających zapalenie, sprzyjających powstawaniu ziarniniaków i utrudniających ich rozpad. Szczególnie ważne jest, że w sarkoidozie zaobserwowano zwiększoną aktywację STAT1 i STAT3, co prowadzi do przewlekłej, a czasem niekontrolowanej reakcji zapalnej.

 

Dlaczego inhibitory JAK są nową nadzieją w leczeniu sarkoidozy?

Ponieważ szlak JAK-STAT ma kluczowe znaczenie dla podtrzymywania zapalenia i powstawania ziarniniaków, naukowcy i lekarze opracowali leki blokujące tę sygnalizację. Leki te nazywa się inhibitorami JAK. Działają one poprzez zapobieganie aktywacji białek JAK, przerywając w ten sposób cały łańcuch sygnałowy.

Do obecnie znanych inhibitorów JAK należą:

Tofacitinib, który blokuje JAK1 i JAK3 i był stosowany eksperymentalnie w skórnych postaciach sarkoidozy.

Ruxolitinib, który blokuje JAK1 i JAK2, wykazał pozytywne wyniki w kilku przypadkach sarkoidozy płucnej.

Baricitinib i Upadacitinib również są na etapach badań nad różnymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym sarkoidozą.

Leki te działają poprzez zmniejszenie wytwarzania IFN-γ, IL-6 i IL-12, kluczowych „paliw” przewlekłego zapalenia, i w ten sposób zapobiegają nadmiernej aktywacji limfocytów T i makrofagów oraz powstawaniu nowych ziarniniaków. Działają również u pacjentów, którzy słabo odpowiadają na kortykosteroidy, dotychczas stanowiące główną formę terapii.

 

Wniosek: co to wszystko oznacza dla pacjentów?

Krótko mówiąc, szlak JAK-STAT jest jak przełącznik elektryczny przekazujący instrukcje od cytokin do genów sterujących zachowaniem komórek odpornościowych. W sarkoidozie przełącznik ten jest stale „włączony”, powodując utrzymujące się zapalenie. Nowoczesne leki, inhibitory JAK, działają jak izolatory przerywające tę szkodliwą sygnalizację i dające organizmowi szansę na powrót do równowagi.

Dla chorych na sarkoidozę, zwłaszcza z ciężkimi i uporczywymi postaciami choroby, inhibitory JAK stanowią nową nadzieję. Chociaż nie są jeszcze powszechnie zatwierdzone do stosowania w tej chorobie, wyniki dotychczasowych badań i przypadków klinicznych wskazują, że w niedalekiej przyszłości mogłyby stać się ważną częścią terapii.

 

Schemat pokazuje, jak działa szlak sygnałowy JAK-STAT:

-Sygnał rozpoczyna się od związania cytokiny, takiej jak IFN-γ lub IL-6, z receptorem.

-To aktywuje białka JAK, które następnie aktywują białka STAT.

-STAT wnika do jądra i aktywuje konkretne geny (takie jak IRF1, CXCL9, BCL2, CIITA, IL-2R).

-Nowoczesne inhibitory JAK (np. tofacitinib, ruxolitinib) blokują tę sygnalizację i w ten sposób przerywają odpowiedź zapalną.

 

Dino-Josip Ključarić, mag.theol.