Atypische chronische sarcoïdose met manifestaties in meerdere organen en therapieresistentie: een casusbeschrijving
Over de auteur
Dino-Josip Ključarić, mag. theol., is voorzitter van de Kroatische vereniging van sarcoïdosepatiënten. Al meer dan twee decennia leeft hij met een chronische vorm van atypische sarcoïdose, waarbij hij zijn persoonlijke ervaringen verbindt met academische kennis en maatschappelijke betrokkenheid. Hij is de auteur van talrijke educatieve teksten en projecten die gericht zijn op het vergroten van het bewustzijn over sarcoïdose, het ondersteunen van patiënten en het ontwikkelen van een multidisciplinaire behandelbenadering.
Samenvatting
Wij beschrijven een mannelijke patiënt uit Zagreb van 45 jaar, vroeger een actieve sporter en later een recreatieve zwemmer, bij wie de eerste symptomen in de vroege volwassenheid optraden in de vorm van dyspneu, hevig nachtzweten en huiduitslag.
Sarcoïdose is een chronische granulomateuze ziekte met onbekende etiologie die vrijwel alle orgaansystemen kan aantasten. De klassieke presentatie omvat pulmonale en lymfatische manifestaties, maar atypische vormen leiden vaak tot diagnostische vertragingen en verkeerde interpretaties.
In de loop van 20 jaar ontwikkelde de patiënt toenemende pijn in de enkels, hielen en pezen, episoden van sepsis (later in verband gebracht met een granulomateuze laesie in de milt), ernstige peespijn, paresthesieën en voorbijgaande cerebrovasculaire episoden. De definitieve diagnose sarcoïdose (D86.9) werd gesteld na 12 jaar uitgebreid onderzoek, waaronder BAL, beenmergbiopsie, biopsie van erythema nodosum, spirometrie, DLCO en laboratoriummarkers (ACE).
Ondanks de aanvankelijke behandeling met corticosteroïden en methotrexaat bleek de ziekte therapieresistent, waarbij langdurige behandeling met corticosteroïden leidde tot retinopathie en verlies van het gezichtsvermogen in het linkeroog. Later werden dunnevezelneuropathie (QST positief), chronische radiculopathie en aanzienlijke synoviale hypertrofie met polytenosynovitis bevestigd, wat resulteerde in ernstige functionele beperkingen waarvoor loophulpmiddelen nodig waren. Behandeling met leflunomide (Arava) werd gestart zonder effect. De patiënt ontwikkelde ook episoden van tachycardie in rust met tijdelijk verhoogde CK- en troponinewaarden, wat het vermoeden van cardiale sarcoïdose deed ontstaan.
Conclusie: Deze casus illustreert het belang van het herkennen van aspecifieke symptomen van sarcoïdose, evenals de rol van de patiënt bij het actief zoeken naar medische zorg en meningen van verschillende specialisten. Bij deze therapieresistente vorm, met uitgesproken musculoskeletale en neurologische manifestaties, is biologische therapie geïndiceerd.
Neurologische component
Bevestigd door:
Kanteltafeltest (vasovagale syncope),
QST-test (positief voor dunnevezelneuropathie),
MRI van hersenen en ruggenmerg (beschreven demyeliniserende laesies),
Lumbaalpunctie (zonder specifieke biomarkers voor MS).
Musculoskeletale component
Bevestigd met echografie van de gewrichten: uitgesproken synoviale hypertrofie die tendinitis en polytenosynovitis in meerdere gewrichten veroorzaakt, met name in de enkels en polsen. De pijnintensiteit bereikte 8–9/10, met functionele beperkingen en afhankelijkheid van krukken.
Behandelpogingen:
Leflunomide (Arava) werd gestart, maar vertoonde na 5 maanden geen klinische werkzaamheid.
Corticosteroïden werden geleidelijk afgebouwd, maar de musculoskeletale symptomen bleven op de voorgrond staan.
Cardiale manifestaties
Episoden van tachycardie in rust,
Licht verhoogde CK- en troponinewaarden bij spoedopname,
Syncope met CK tot 550 enkele dagen later, geïnterpreteerd als mogelijke voorbijgaande myocardbeschadiging (vermoeden van myocardiale sarcoïdose, niet bevestigd op MRI).
Huidige toestand en behandelopties
Op 45-jarige leeftijd vertoonde de patiënt ernstige musculoskeletale symptomen (synoviale hypertrofie, polytenosynovitis, hevige pijn, functionele afhankelijkheid van krukken), samen met neurologische episoden en cardiale gebeurtenissen. Vanwege een slechte respons op Arava en methotrexaat, met complicaties door corticosteroïdtherapie, werd adalimumab voorgesteld als tweedelijns biologische therapie, met als doel de ontstekingsactiviteit te verminderen, de gewrichtsfunctie te behouden en verdere neurologische en cardiale achteruitgang te voorkomen.
Metabole manifestaties van sarcoïdose
Belangrijke maar vaak over het hoofd geziene manifestaties zijn hypercalciëmie en hypercalciurie, als gevolg van een verhoogde productie van actieve vitamine D (1,25-dihydroxyvitamine D₃) in macrofaaggranulomen. De gevolgen omvatten een verhoogde calciumabsorptie in de darmen en een verminderde renale uitscheiding. Klinisch manifesteert hypercalciëmie zich als vermoeidheid, polyurie, polydipsie, nefrolithiase en nierfalen, terwijl hypercalciurie het risico op nefrolithiase en nefrocalcinose verhoogt.
Immunomodulerend effect van corticosteroïden, methotrexaat en leflunomide bij sarcoïdose
Corticosteroïden: eerstelijnstherapie, die via glucocorticoïdreceptoren werkt om pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) te onderdrukken. Effectief bij acute pulmonale vormen, maar langdurige therapie leidt tot glucocorticoïdresistentie en ernstige bijwerkingen (Barnes, Nat Rev Immunol 2016).
Methotrexaat (MTX): cytotoxisch en immunomodulerend, remt dihydrofolaatreductase, onderdrukt de proliferatie van geactiveerde T-lymfocyten, verhoogt de adenosineconcentraties en vermindert de proliferatie van synoviale fibroblasten. Gunstig bij acute ziekte, maar met beperkte werkzaamheid in slecht doorbloede, zwaar belaste weefsels (pezen, synovia).
Leflunomide (Arava): remt dihydro-orotaatdehydrogenase, waardoor de pyrimidinesynthese en de proliferatie van geactiveerde lymfocyten worden geblokkeerd. De klinische werkzaamheid bij chronische sarcoïdose is echter beperkt (Lower et al., Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004).
Conclusie over conventionele therapie: Hoewel deze middelen acute granulomateuze ontsteking onderdrukken, beheersen zij de chronische synoviale en neurologische progressie onvoldoende, wat de introductie van biologische anti-TNF-therapie rechtvaardigt.
Biologische therapie bij sarcoïdose: adalimumab en de anti-TNF-benadering
Werkingsmechanisme:
Adalimumab is een volledig humaan monoklonaal IgG1-antilichaam dat TNF-α bindt, de interactie met de receptor verhindert en daardoor granulomateuze ontsteking, rekrutering van macrofagen en lymfocyten en synoviale proliferatie vermindert (Keane, Clin Chest Med 2015).
Klinische ervaring:
Sweiss et al.: klinische verbetering bij 77% van de patiënten met therapieresistente sarcoïdose.
Baughman et al.: stabilisatie of verbetering van neurosarcoïdose en musculoskeletale betrokkenheid in meer dan 70% van de gevallen.
van Laar et al.: remissiepercentages tot 80% bij oculaire sarcoïdose.
Risico's: omvatten reactivatie van latente infecties (tuberculose), opportunistische infecties en een mogelijk verhoogd risico op maligniteiten bij langdurig gebruik.
Prognose bij behandeling met adalimumab
Scenario 1: Succesvolle respons
Vermindering van synoviale hypertrofie en peespijn, verbeterde mobiliteit, minder afhankelijkheid van krukken.
Stabilisatie van de restrictieve ventilatiestoornis en verbetering van DLCO/FEV1.
Stabilisatie van dunnevezelneuropathie en vermindering van syncopale episoden.
Verbeterde cardiale veiligheid door verlaging van het risico op ritmestoornissen.
Verbetering van de kwaliteit van leven en de levensverwachting (15–20 extra jaren bij stabiele ziektecontrole).
Scenario 2: Geen succesvolle respons
Verergering van tenosynovitis en synoviale hypertrofie met functionele afhankelijkheid binnen 5–7 jaar.
Progressieve achteruitgang van de longfunctie (~150–200 ml FEV1 per jaar), leidend tot respiratoir falen binnen 5–10 jaar.
Toename van neurologische uitval en invaliditeit.
Progressieve cardiale sarcoïdose met risico op plotseling overlijden.
Verkorting van de levensverwachting tot 8–10 jaar, met aanzienlijk verlies van zelfstandigheid en kwaliteit van leven.
Bespreking
Deze casus toont een atypische, langdurige sarcoïdose, die aanvankelijk de weke delen en lymfeklieren aantastte en decennialang verkeerd werd geïnterpreteerd totdat de systemische ziekte werd herkend. Neurologische symptomen (paresthesieën, evenwichtsverlies, voorbijgaande beroertes) traden op in het derde levensdecennium en deden neurosarcoïdose vermoeden, hoewel deze nooit formeel werd gediagnosticeerd. Later onderzoek bevestigde dunnevezelneuropathie en demyeliniserende laesies.
Musculoskeletale manifestaties met uitgesproken synoviale hypertrofie en polytenosynovitis kwamen op de voorgrond te staan, vergezeld van door corticosteroïden veroorzaakte retinopathie en cardiale episoden. Conventionele therapie (corticosteroïden, methotrexaat, leflunomide) kon de ziekteprogressie niet stoppen, wat de noodzaak van biologische therapie onderstreept.
Multisystemische ontsteking en cascade van schade
Chronische activatie van T-cellen en macrofagen met productie van TNF-α en IL-6 leidde tot:
Musculoskeletaal: fibrotische remodellering, progressief botverlies (Kobak, Curr Opin Pulm Med 2013).
Neurologisch: dunnevezelneuropathie, autonome disfunctie, onomkeerbare schade (Zajicek et al., Brain 1999).
Cardiaal: granulomen in het myocard, risico op ritmestoornissen, plotseling overlijden (Birnie et al., Circulation 2016).
Immunologisch: sepsisepisode in verband gebracht met een miltgranuloom.
Conclusie
Deze casus illustreert de complexiteit van atypische, chronische sarcoïdose met betrokkenheid van meerdere organen en een therapieresistent progressief beloop gedurende bijna 25 jaar. Standaard immunomodulerende therapie kon de synoviale en neurologische ontsteking niet beheersen, wat tot ernstige complicaties leidde.
Gezien de centrale rol van TNF-α bij het in stand houden van granulomen en synoviale hypertrofie lijkt de introductie van biologische therapie (adalimumab) gerechtvaardigd. Het therapeutische doel is niet alleen symptoombeheersing, maar ook het voorkomen van verdere orgaanschade, het behouden van het functionele vermogen en het verbeteren van de kwaliteit van leven.
Referenties
1. Judson MA. The treatment of pulmonary sarcoidosis. Am J Med Sci. 2008;335(1):26–33.
2. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in the elderly. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):45–55.
3. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145–154.
4. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2000;29(6):296–309.
5. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Leflunomide for chronic ocular and pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004;21(1):43–48.
6. Baughman RP, Lower EE, du Bois RM. Sarcoidosis. Lancet. 2003;361(9363):1111–1118
7. Baughman RP, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis. Chest. 2006;129(6):1624–1632.
8. Sweiss JJ, Lower EE, Korsten P, et al. Biologic therapies in sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):751–767.
9. Kobak S. Sarcoidosis: a rheumatologist’s perspective. Curr Opin Pulm Med. 2013;19(5):500–506.
10. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Clin Chest Med. 2015;36(4):749–759.
11. van Laar JAM, et al. Adalimumab in sarcoidosis patients with refractory uveitis. Ophthalmology. 2012;119(4):968–976.
12. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2019;78(1):39–48.
13. Chapelon-Abric C. Cardiac sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(3):300–306.
14. Birnie DH, et al. HRS expert consensus statement on diagnosis and management of arrhythmias in cardiac sarcoidosis. Circulation. 2016;133(14):1354–1377.
15. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective. Neurol Clin. 2010;28(3):765–782.
16. Zajicek JP, et al. CNS sarcoidosis—diagnosis and management. Brain. 1999;122(1):311–324.
17. Opp MR. Cytokines and sleep. Brain Behav Immun. 2005;19(3):199–214.