Coronavirus y sarcoidosis
COVID-19 y sarcoidosis, disposición a vacunarse: retos y oportunidades
Revisión histórica: Manansala y colaboradores, Frontiers in Medicine, publicada el 30 de abril de 2021.
La sarcoidosis es un trastorno inflamatorio crónico inmunomediado que se caracteriza principalmente por granulomas no caseificantes presentes en uno o más órganos afectados. La pandemia de COVID-19 supone un reto para los profesionales clínicos que atienden a pacientes con sarcoidosis, quienes pueden presentar un mayor riesgo de infección que la población general. Dada la reciente disponibilidad de vacunas contra la COVID-19, cabe esperar que los profesionales clínicos planteen preguntas sobre su eficacia y seguridad en la sarcoidosis. Sin embargo, faltan estudios que examinen la seguridad y la eficacia de las vacunas en la sarcoidosis. En esta revisión examinamos la literatura actual sobre vacunación en poblaciones inmunodeprimidas y la aplicamos a los pacientes con sarcoidosis. La literatura disponible sugiere que las vacunas son seguras y eficaces en pacientes con trastornos autoinmunes y en quienes toman medicamentos inmunosupresores. Recomendamos expresamente la administración de vacunas contra la COVID-19 a los pacientes con sarcoidosis. También presentamos un algoritmo de decisión clínica para orientar la vacunación contra la COVID-19 de los pacientes con sarcoidosis.
Introducción
La sarcoidosis es un trastorno inflamatorio crónico inmunomediado caracterizado por la formación de granulomas no caseificantes en uno o más órganos afectados. Se supone que estos granulomas son el resultado de una respuesta inflamatoria inadecuada a un antígeno desconocido en personas genéticamente susceptibles (1, 2). La sarcoidosis afecta con mayor frecuencia a los pulmones, en más del 90 % de los pacientes, lo que puede reducir la función pulmonar basal. No es sorprendente que la insuficiencia respiratoria sea la principal causa de mortalidad en estos pacientes (3). Sin embargo, la sarcoidosis también puede presentar manifestaciones cardíacas, neurológicas, dermatológicas y oftalmológicas, entre otras (1, 3). La pandemia de COVID-19 supone un reto para todos los médicos, pero especialmente para quienes atienden a pacientes con sarcoidosis; una gran proporción de estos pacientes necesita medicamentos inmunosupresores, lo que puede dar lugar a un mayor riesgo de infecciones graves y oportunistas que en la población general (4).
Desde la aparición del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), el vector responsable de la COVID-19, se habían notificado en todo el mundo más de 130 millones de casos y más de 2,8 millones de muertes hasta abril de 2021 (5). Dada la naturaleza altamente contagiosa del virus, el desarrollo de vacunas contra la COVID-19 se hizo urgente. Actualmente hay más de 200 candidatas a vacuna en desarrollo (5–7). A la luz de las autorizaciones de uso de emergencia emitidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para varias vacunas contra la COVID-19, nuestro objetivo es aclarar los retos particulares que plantea la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con sarcoidosis. Actualmente no se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia de la vacunación contra la COVID-19 en esta población. En esta revisión presentamos nuestro propio enfoque clínico de la vacunación de los pacientes con sarcoidosis, con el objetivo de ofrecer recomendaciones expertas a los médicos y a los pacientes que se enfrentan a la sarcoidosis.
COVID-19 y sarcoidosis
Nuestros conocimientos sobre la fisiopatología de la COVID-19 han evolucionado a gran velocidad desde el inicio de la pandemia. El SARS-CoV-2 se dirige al receptor ACE2 presente en la nasofaringe, la orofaringe y los pulmones mediante numerosas proteínas estructurales virales de la espícula (S). Una vez que el SARS-CoV-2 penetra en el organismo, se replica rápidamente, se propaga y en algunos casos puede causar daños importantes en los órganos (8). Aunque la mayoría de los pacientes con COVID-19 presenta una infección asintomática o una enfermedad leve, un pequeño subgrupo desarrolla una forma grave asociada a una mayor mortalidad. Se considera que una gran parte de la morbilidad y la mortalidad observadas con la COVID-19 procede de una respuesta inmunitaria hiperactiva que no está suficientemente regulada. Este fenómeno se conoce como tormenta de citocinas y también se ha observado con otros tipos de coronavirus, incluidos los del síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). La tormenta de citocinas puede provocar síntomas graves, como síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), sepsis e insuficiencia multiorgánica (9).
La literatura actualmente disponible no permite concluir si los pacientes con sarcoidosis presentan un mayor riesgo de contraer la COVID-19. Un estudio de Baughman y colaboradores, en el que se evaluaron los riesgos y los desenlaces de la COVID-19 en pacientes con sarcoidosis mediante cuestionarios autodeclarados, mostró una tasa global de COVID-19 del 2,23 %, o 22.308 casos por millón, entre abril y julio de 2020. Cabe destacar que esta cifra era superior a la tasa de 1.060 casos por millón en Estados Unidos en aquel momento. Sin embargo, un análisis de subgrupos que comparó las tasas de COVID-19 en pacientes con sarcoidosis y en la población general del mismo lugar y durante el mismo período mostró una tasa de infección similar en ambos grupos (10). En otra cohorte de 238 pacientes con sarcoidosis, la tasa de COVID-19 fue del 2,1 % entre marzo y abril de 2020 (11).
Sin datos prospectivos, resulta difícil extraer conclusiones firmes sobre el riesgo de COVID-19 en la sarcoidosis, ya que las tasas de infección varían considerablemente según la ubicación geográfica y el período de observación.
La literatura actual sugiere que los pacientes con sarcoidosis presentan un mayor riesgo de desenlaces desfavorables de la COVID-19. En el mismo estudio de Baughman y colaboradores se observó una tasa de hospitalización del 15,8 % en los pacientes con sarcoidosis y COVID-19, y un tercio de esos pacientes necesitó cuidados intensivos (10). Además, varios factores pueden aumentar potencialmente el riesgo de mortalidad por COVID-19 en la sarcoidosis. En primer lugar, los pacientes con sarcoidosis y afectación pulmonar pueden tener una reserva pulmonar reducida, lo que puede aumentar su riesgo de insuficiencia respiratoria tras contraer la COVID-19 (12). De hecho, Morgenthau y colaboradores observaron que los pacientes con sarcoidosis y una función pulmonar de moderada a gravemente reducida presentaban tasas más elevadas de intubación y mortalidad hospitalaria que la población general (13). Asimismo, las comorbilidades tradicionalmente asociadas al uso de glucocorticoides, como hipertensión, diabetes y obesidad, son más frecuentes en los pacientes con sarcoidosis y constituyen factores de riesgo independientes de desenlaces desfavorables de la COVID-19 (14, 15). Es evidente la necesidad de proteger a esta población frente a los desenlaces desfavorables de la COVID-19 mediante la vacunación.
Vacunaciones en la sarcoidosis
Los datos sobre la eficacia de la vacunación en pacientes con sarcoidosis son limitados y contradictorios. En un pequeño estudio de casos y controles que incluyó a 48 pacientes con sarcoidosis y 33 controles sanos, se observó que el 50 % de los pacientes con sarcoidosis no presentaba una respuesta de anticuerpos adecuada a la vacunación contra la difteria, frente al 23 % de los controles sanos (16). Por otro lado, Tavana y colaboradores realizaron un estudio prospectivo en el que compararon a 23 pacientes con sarcoidosis con 26 controles sanos y midieron la respuesta serológica a la vacunación antigripal. Observaron que la respuesta serológica a múltiples antígenos de la gripe (H1N1, H3N2 y B) era comparable en ambos grupos (17). Sin embargo, ninguno de los dos estudios aclaró si los pacientes de los grupos con sarcoidosis recibían medicamentos inmunosupresores. Por tanto, la eficacia de la vacunación en la sarcoidosis no está claramente establecida.
La principal preocupación sobre la eficacia de la vacunación en la sarcoidosis es el efecto de los medicamentos inmunosupresores en la generación de una respuesta inmunitaria adecuada. Son de especial interés los glucocorticoides, que constituyen la primera línea de tratamiento de la sarcoidosis. Otros agentes incluyen el metotrexato, utilizado habitualmente como alternativa que permite reducir el uso de corticoides, y los medicamentos biológicos, como los inhibidores del TNF-alfa y la terapia de depleción de células B, que pueden ser necesarios en la enfermedad refractaria (18). Para orientar las prácticas de vacunación en la sarcoidosis, extrapolamos datos de pacientes con artritis reumatoide (AR), ya que esta cuestión se ha estudiado ampliamente en esa enfermedad.
Un metanálisis de 13 estudios que incluyeron a 886 pacientes con AR evaluó las tasas de seroprotección, definidas como la obtención de títulos de anticuerpos superiores a un nivel preestablecido, después de la vacunación antigripal. Las tasas de seroprotección fueron similares entre los pacientes con AR tratados con glucocorticoides y los controles sanos (19). Se ha demostrado que otros agentes inmunosupresores reducen la tasa de seroprotección. En una cohorte de 219 pacientes con AR que recibieron la vacuna antigripal, los pacientes tratados con metotrexato (MTX) e inhibidores del TNF-alfa mostraron una respuesta de anticuerpos adecuada, aunque reducida (20). En un ensayo controlado aleatorizado, Park y colaboradores observaron que la interrupción del MTX durante 2 semanas después de la vacunación producía un aumento estadísticamente significativo de la tasa de seroprotección tras la vacunación antigripal, sin un aumento relevante del número de brotes de AR (21). Estudios recientes muestran que los pacientes con AR tratados con rituximab (RTX), un agente que produce depleción de células B, presentan una respuesta de anticuerpos reducida a la vacunación antigripal (22, 23). Sin embargo, Van assen y colaboradores observaron que los pacientes con AR vacunados 6 meses después de recibir RTX tenían un título de anticuerpos mayor que quienes fueron vacunados antes de que transcurrieran 6 meses desde la administración de RTX. Esto sugiere que el momento de la vacunación es un factor importante que debe considerarse en los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores (23). En general, los datos disponibles en pacientes con AR sugieren que algunos medicamentos inmunosupresores afectan negativamente a los títulos de anticuerpos después de la vacunación, mientras que otros podrían no hacerlo. No obstante, la relación entre el título de anticuerpos y la protección frente a la infección no es sencilla, porque un título más alto no implica necesariamente un mayor nivel de protección. Otros factores, como la actividad neutralizante de los anticuerpos producidos, son determinantes importantes de la protección.
La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) ofrece varios principios orientadores destacados sobre la vacunación de pacientes con enfermedades inflamatorias autoinmunes: (1) la vacunación debería realizarse durante períodos de enfermedad quiescente, (2) lo ideal es administrar las vacunas antes de la inmunosupresión prevista y (3) las vacunas no vivas pueden administrarse de forma segura mientras los pacientes reciben glucocorticoides sistémicos y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (24). En cuanto a la seguridad, la literatura disponible hasta la fecha sugiere que la vacunación de pacientes con enfermedades inflamatorias autoinmunes con vacunas no vivas no ha provocado un empeoramiento de la enfermedad. Además, el grupo de expertos observó que los pacientes no presentaban una frecuencia significativamente mayor de efectos adversos que las personas inmunocompetentes (25). Dada la escasez de datos sobre la eficacia de la vacunación en la sarcoidosis, Syed y colaboradores extrapolaron evidencia de la vacunación de poblaciones inmunodeprimidas para proponer recomendaciones generales sobre la vacunación de los pacientes con sarcoidosis. En esencia, recomiendan administrar vacunas inactivadas, incluidas las vacunas contra el neumococo, la gripe y la hepatitis B, independientemente del régimen inmunosupresor actual del paciente. Las vacunas vivas atenuadas deberían administrarse antes del inicio de cualquier tratamiento biológico y evitarse si el paciente ya ha comenzado dicho tratamiento. Cabe señalar que estas recomendaciones recibieron el respaldo de la World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (26).
Retos de la vacunación contra la COVID-19 en la sarcoidosis
El desarrollo de una vacuna es un proceso que, en circunstancias normales, suele durar entre 10 y 15 años. Sin embargo, el 11 de diciembre de 2020, aproximadamente 12 meses después del primer caso notificado, una vacuna contra la COVID-19 recibió la autorización de uso de emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (27). La extraordinaria rapidez del desarrollo de las vacunas fue posible gracias a numerosos factores, como el conocimiento de la proteína de la espícula procedente de epidemias anteriores de coronavirus y de su importancia para inducir anticuerpos neutralizantes, la capacidad de llevar a cabo varias fases de los ensayos clínicos en paralelo en lugar de secuencialmente y los avances en las tecnologías de vacunas basadas en ácidos nucleicos (6, 28). Actualmente hay más de 200 posibles vacunas contra la COVID en desarrollo (7).
Además de la disponibilidad, los principales retos de la vacunación contra la COVID-19 en la sarcoidosis son la seguridad y la eficacia. Las vacunas de ARNm contra la COVID-19, que actualmente cuentan con los datos más amplios y son las más distribuidas, han mostrado una eficacia excepcional en los ensayos de fase III (95 y 94,1 % para las vacunas de Pfizer y Moderna, respectivamente) (29, 30). Los ensayos de fase III continuarán durante un máximo de 2 años para determinar la duración de la seroprotección. Debe señalarse que los pacientes con sarcoidosis y otros trastornos autoinmunes, así como quienes tomaban medicamentos inmunosupresores, fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por tanto, en este momento no hay datos publicados sobre la eficacia de las vacunas de ARNm en pacientes con sarcoidosis, dada la novedad de la tecnología de vacunación con ARNm. Actualmente, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan administrar las vacunas de ARNm contra la COVID-19 a los pacientes con trastornos autoinmunes o a quienes toman medicamentos inmunosupresores, siempre que no tengan otras contraindicaciones para la vacunación (31).
Los ensayos de fase III muestran un perfil de seguridad favorable para ambas vacunas de ARNm contra la COVID-19, caracterizado principalmente por dolor en el lugar de la inyección, fatiga y cefalea de corta duración y de intensidad leve a moderada. Los efectos adversos sistémicos graves fueron infrecuentes con ambas vacunas e incluyeron principalmente fiebre, fatiga, mialgias y artralgias (29, 30). Está previsto que los ensayos de fase III continúen durante un total de 2 años para seguir vigilando los efectos adversos. En la sarcoidosis, reviste especial importancia la preocupación por posibles brotes de la enfermedad después de la vacunación. Resulta alentador que un estudio anterior sobre la vacunación antigripal en una pequeña muestra de pacientes con sarcoidosis no observara ningún brote de la enfermedad inmediatamente después de la vacunación ni durante los 6 meses de seguimiento (17). Sin embargo, será fundamental vigilar estrechamente a los pacientes con sarcoidosis para observar si la vacunación contra la COVID-19 puede desencadenar un brote de la enfermedad.
Otra preocupación de seguridad con las nuevas vacunas es el fenómeno conocido como enfermedad potenciada asociada a la vacuna (VAED), en el que la respuesta inmunitaria a una vacuna puede estar relacionada causalmente con desenlaces adversos más graves tras la infección que los producidos por una infección sin vacunación previa. Este fenómeno se ha observado raramente con las vacunas o infecciones virales existentes, pero debe tenerse presente con cualquier vacuna nueva (7). Los datos de los ensayos de fase III de ambas vacunas son tranquilizadores, ya que los casos graves de COVID-19, definidos como COVID-19 confirmada acompañada de enfermedad sistémica grave, incluida insuficiencia respiratoria, shock u otras formas de daño de órganos diana, fueron infrecuentes en los grupos experimentales (29, 30).
Ante estos retos, se recomienda seguir las recomendaciones actuales de los CDC y las orientaciones recientes del American College of Rheumatology (ACR) para la vacunación de pacientes con enfermedades reumáticas en ausencia de contraindicaciones (31, 32). Como principio general, la vacunación debería administrarse antes de la inmunosupresión prevista si es clínicamente posible. La modificación del tratamiento inmunosupresor para optimizar la respuesta a la vacunación debería realizarse únicamente durante períodos de enfermedad bien controlada. Los datos sobre la modificación óptima del tratamiento inmunosupresor en pacientes con sarcoidosis activa o estable son limitados. Además, el ACR recomienda que, independientemente de la actividad y la gravedad de la enfermedad, salvo en caso de enfermedad potencialmente mortal, la vacunación contra la COVID-19 se realice lo antes posible (32). Aquí proponemos un algoritmo para orientar a los profesionales clínicos sobre la vacunación contra la COVID-19 de los pacientes con sarcoidosis (Figura 1). Actualmente, este algoritmo solo es aplicable a las pautas de vacunación contra la COVID-19 de dos dosis. Debe destacarse que nuestro algoritmo actual no recomienda modificar el tratamiento anti-TNF-alfa. Sin embargo, han aparecido datos recientes según los cuales, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con infliximab, la respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2 puede estar atenuada (33). Actualmente se desconoce si esto es aplicable a los pacientes con sarcoidosis, y las recomendaciones pueden evolucionar a medida que se disponga de nuevos datos. Por último, aunque el algoritmo se basa en las recomendaciones del ACR, subrayamos que la decisión de vacunar y de modificar temporalmente los regímenes inmunosupresores en la sarcoidosis debería individualizarse para cada paciente, tras el asesoramiento adecuado y la discusión de los riesgos y los beneficios. Se necesitan más investigaciones para comprender mejor la seguridad y la eficacia de las distintas vacunas contra la COVID-19 en pacientes con sarcoidosis, con o sin tratamiento inmunosupresor.
FIGURA 1
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Figura 1. Algoritmo de decisión clínica propuesto para la vacunación en la sarcoidosis, con o sin infección previa por COVID-19. Las recomendaciones se basan en las orientaciones del ACR para la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas (32). RTX, rituximab; TNF, factor de necrosis tumoral. *Las orientaciones actuales no recomiendan modificaciones en los pacientes que reciben tratamiento anti-TNF-alfa. Sin embargo, datos recientes sugieren que, en algunos pacientes tratados con infliximab, la respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2 puede estar atenuada (33). En este momento se desconoce si esto es aplicable a los pacientes con sarcoidosis.
Oportunidades
La pandemia de COVID-19 ofrece oportunidades únicas para comprender mejor las nuevas tecnologías de vacunas en pacientes con sarcoidosis y otras enfermedades con disfunción inmunitaria; además de las vacunas de ARNm, actualmente se están desarrollando vacunas basadas en ADN (6). También podemos mejorar nuestra comprensión del efecto de los agentes inmunosupresores sobre la producción de anticuerpos y la eficacia de las vacunas.
La COVID-19 también puede aportar información valiosa sobre los mecanismos inmunitarios implicados en la sarcoidosis: la autofagia es necesaria para eliminar restos celulares bacterianos, virales e inorgánicos. Estudios anteriores han observado la formación espontánea de granulomas similares a los de la sarcoidosis en modelos murinos con mutaciones knock-out que implican la activación de la rapamicina en los macrófagos, lo que indica un papel de la autofagia en la fisiopatología de la sarcoidosis (34). Un trabajo reciente de Calendar y colaboradores ha identificado varias mutaciones en genes implicados en la regulación de la autofagia en las formas familiares de sarcoidosis (35). La autofagia también puede ser importante en la fisiopatología de la COVID-19. Se supone que los coronavirus aprovechan la autofagia y eluden los mecanismos reguladores para facilitar la entrada en las células (36). El examen microscópico del tejido pulmonar de pacientes con COVID-19 revela agrupaciones de células gigantes multinucleadas y otras células inflamatorias que recuerdan a las observadas en la sarcoidosis (37).
Así, Calendar y colaboradores plantean la hipótesis de que la disfunción de la autofagia en pacientes con sarcoidosis reduce el transporte de ARN viral a las vesículas durante las infecciones virales. Es posible que variantes patógenas de estos genes reguladores de la autofagia predispongan a algunos pacientes a manifestaciones graves de COVID-19 pese a la ausencia de comorbilidades (38). Sin embargo, se necesita más investigación antes de poder confirmarlo.
Por último, la pandemia actual puede permitirnos reducir las desigualdades sanitarias relacionadas con la administración de vacunas y la disposición a vacunarse entre distintas poblaciones. En comparación con la tasa de muertes relacionadas con la COVID-19 entre las personas blancas no hispanas (tasa de mortalidad: 38/100.000), y tras ajustar por edad, la tasa de mortalidad respecto al tamaño de la población es 3,4 veces mayor entre las personas negras (tasa de mortalidad: 131/100.000), 3,3 veces mayor entre las comunidades indígenas y latinas (tasa de mortalidad para ambas: 125/100.000), 2,9 veces mayor entre las personas de las islas del Pacífico (tasa de mortalidad: 111/100.000) y 1,3 veces mayor entre la población asiática (tasa de mortalidad: 50/100.000) (39).
Las mujeres y las minorías presentan con mayor frecuencia formas graves de sarcoidosis, pero persiste la desconfianza hacia la vacunación. Los datos confirman que las poblaciones minoritarias se vacunan contra la COVID-19 a una tasa considerablemente menor que las personas blancas, pese a su mayor mortalidad. Esto sigue los patrones de vacunación observados en la gripe (40). Podemos aprovechar esta oportunidad para evaluar las actitudes de los pacientes con sarcoidosis respecto a su disposición a vacunarse. Se ha observado que la tasa de vacunación antigripal aumenta con la educación centrada en el paciente (41).
Se ha observado que la tasa de vacunación antigripal aumenta con la educación centrada en el paciente (41). En los pacientes con sarcoidosis se necesita más información sobre la tasa de vacunación, la disposición de los pacientes a recibir la vacuna y el efecto de la raza, el sexo y la edad, para ofrecer una mejor educación centrada en el paciente. Estos datos se recogen mediante un cuestionario en línea dirigido a los pacientes. Se anima a los pacientes a completar el cuestionario en https://redcap.research.cchmc.org/surveys/?s=TJXWAK4FCJ .
Conclusión
Todavía no se han establecido la seguridad y la eficacia de la vacunación contra la COVID-19 en la sarcoidosis. Sin embargo, ante la gravedad de la pandemia de COVID-19 y el mayor riesgo de desenlaces pulmonares graves en la sarcoidosis, recomendamos firmemente que los pacientes con sarcoidosis se vacunen contra la COVID-19. Estudios anteriores han mostrado que las vacunas son eficaces y seguras en pacientes con enfermedades autoinmunes y en quienes toman medicamentos inmunosupresores. Es importante conocer los inmunosupresores de cada paciente e informar a los pacientes sobre los riesgos y los beneficios de modificar los regímenes inmunosupresores como preparación para la vacunación contra la COVID-19. Puesto que los pacientes inmunodeprimidos fueron excluidos de los ensayos de vacunas contra la COVID-19, debe mantenerse una vigilancia estrecha para confirmar la eficacia y determinar el perfil de seguridad en estos pacientes (25, 32).
La pandemia de COVID-19 ofrece varias oportunidades, especialmente para ampliar nuestros conocimientos sobre las respuestas inmunitarias a la vacunación en pacientes que toman inmunosupresores. Además, la COVID-19 ofrece un modelo que nos permite comprender mejor los mecanismos moleculares que pueden estar implicados en la sarcoidosis. También debemos aprovechar esta oportunidad para mejorar las actitudes hacia la vacunación, escuchando las preocupaciones de los pacientes y presentando, en cada interacción clínica, datos adicionales sobre seguridad y eficacia a nuestros pacientes, especialmente a las poblaciones minoritarias.
Fuente: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.672028/full