Coronavirus et sarcoïdose
COVID-19 et sarcoïdose, disposition à se faire vacciner : défis et possibilités
Revue historique : Manansala et collaborateurs, Frontiers in Medicine, publiée le 30 avril 2021.
La sarcoïdose est une maladie inflammatoire chronique à médiation immunitaire, principalement caractérisée par des granulomes non caséeux présents dans un ou plusieurs organes atteints. La pandémie de COVID-19 représente un défi pour les cliniciens qui prennent en charge des patients atteints de sarcoïdose, susceptibles de présenter un risque d'infection accru par rapport à la population générale. Compte tenu de la disponibilité récente des vaccins contre la COVID-19, on peut s'attendre à ce que les cliniciens s'interrogent sur leur efficacité et leur sécurité dans la sarcoïdose. Cependant, les études examinant la sécurité et l'efficacité des vaccins dans la sarcoïdose font défaut. Dans cette revue, nous examinons la littérature actuelle sur la vaccination des populations immunodéprimées et l'appliquons aux patients atteints de sarcoïdose. La littérature disponible suggère que les vaccins sont sûrs et efficaces chez les patients atteints de maladies auto-immunes et chez ceux qui prennent des médicaments immunosuppresseurs. Nous recommandons expressément l'administration des vaccins contre la COVID-19 aux patients atteints de sarcoïdose. Nous présentons également un algorithme de décision clinique destiné à orienter la vaccination contre la COVID-19 des patients atteints de sarcoïdose.
Introduction
La sarcoïdose est une maladie inflammatoire chronique à médiation immunitaire, caractérisée par la formation de granulomes non caséeux dans un ou plusieurs organes atteints. On suppose que ces granulomes résultent d'une réponse inflammatoire inadaptée à un antigène inconnu chez des personnes génétiquement prédisposées (1, 2). La sarcoïdose touche le plus souvent les poumons, chez plus de 90 % des patients, ce qui peut entraîner une diminution de la fonction pulmonaire de base. Il n'est donc pas surprenant que l'insuffisance respiratoire soit la principale cause de mortalité chez ces patients (3). Cependant, la sarcoïdose peut également présenter, entre autres, des manifestations cardiaques, neurologiques, dermatologiques et ophtalmologiques (1, 3). La pandémie de COVID-19 représente un défi pour tous les médecins, mais particulièrement pour ceux qui prennent en charge des patients atteints de sarcoïdose ; une grande partie de ces patients nécessite des médicaments immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner un risque accru d'infections graves et opportunistes par rapport à la population générale (4).
Depuis l'apparition du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), le vecteur responsable de la COVID-19, plus de 130 millions de cas et plus de 2,8 millions de décès ont été signalés dans le monde jusqu'en avril 2021 (5). Compte tenu du caractère très contagieux du virus, le développement de vaccins contre la COVID-19 est devenu urgent. Plus de 200 candidats-vaccins sont actuellement en cours de développement (5–7). À la lumière des autorisations d'utilisation d'urgence délivrées par la Food and Drug Administration américaine (FDA) pour plusieurs vaccins contre la COVID-19, nous cherchons à préciser les défis particuliers que pose la vaccination contre la COVID-19 chez les patients atteints de sarcoïdose. Aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de la vaccination contre la COVID-19 dans cette population n'est actuellement disponible. Dans cette revue, nous présentons notre propre approche clinique de la vaccination des patients atteints de sarcoïdose, dans le but de fournir des recommandations d'experts aux médecins et aux patients confrontés à la sarcoïdose.
COVID-19 et sarcoïdose
Nos connaissances sur la physiopathologie de la COVID-19 ont évolué à grande vitesse depuis le début de la pandémie. Le SARS-CoV-2 cible le récepteur ACE2 présent dans le nasopharynx, l'oropharynx et les poumons par l'intermédiaire de nombreuses protéines structurales virales spike (S). Une fois entré dans l'organisme, le SARS-CoV-2 se réplique rapidement, se propage et peut, dans certains cas, causer des lésions importantes des organes (8). Bien que la plupart des patients atteints de COVID-19 présentent une infection asymptomatique ou une maladie légère, un petit sous-groupe développe une forme grave associée à une mortalité accrue. On considère qu'une grande partie de la morbidité et de la mortalité observées avec la COVID-19 résulte d'une réponse immunitaire hyperactive insuffisamment régulée. Ce phénomène, appelé orage cytokinique, a également été observé avec d'autres types de coronavirus, notamment ceux du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). L'orage cytokinique peut entraîner des symptômes graves, notamment un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), un sepsis et une défaillance multiviscérale (9).
La littérature actuellement disponible ne permet pas de conclure si les patients atteints de sarcoïdose présentent un risque accru de contracter la COVID-19. Une étude de Baughman et collaborateurs, dans laquelle les risques et les conséquences de la COVID-19 chez les patients atteints de sarcoïdose ont été évalués au moyen de questionnaires autodéclarés, a montré un taux global de COVID-19 de 2,23 %, soit 22 308 cas par million, d'avril à juillet 2020. Il convient de noter que ce taux était supérieur aux 1 060 cas par million enregistrés aux États-Unis à cette époque. Cependant, une analyse de sous-groupe comparant les taux de COVID-19 chez les patients atteints de sarcoïdose et dans la population générale au même endroit et pendant la même période a montré que le taux d'infection était similaire dans les deux groupes (10). Dans une autre cohorte de 238 patients atteints de sarcoïdose, le taux de COVID-19 était de 2,1 % de mars à avril 2020 (11).
En l'absence de données prospectives, il est difficile de tirer des conclusions fermes sur le risque de COVID-19 dans la sarcoïdose, car les taux d'infection varient considérablement selon la zone géographique et la période d'observation.
La littérature actuelle suggère que les patients atteints de sarcoïdose présentent un risque accru d'évolution défavorable de la COVID-19. Dans la même étude de Baughman et collaborateurs, le taux d'hospitalisation des patients atteints de sarcoïdose et de COVID-19 était de 15,8 %, et un tiers de ces patients avait besoin de soins intensifs (10). En outre, plusieurs facteurs peuvent potentiellement augmenter le risque de mortalité liée à la COVID-19 dans la sarcoïdose. Tout d'abord, les patients présentant une sarcoïdose avec atteinte pulmonaire peuvent avoir une réserve pulmonaire réduite, ce qui peut accroître leur risque d'insuffisance respiratoire après avoir contracté la COVID-19 (12). En effet, Morgenthau et collaborateurs ont constaté que les patients atteints de sarcoïdose dont la fonction pulmonaire était modérément à sévèrement altérée présentaient des taux d'intubation et de mortalité hospitalière plus élevés que la population générale (13). De plus, les comorbidités traditionnellement associées à l'utilisation des glucocorticoïdes, telles que l'hypertension, le diabète et l'obésité, sont plus fréquentes chez les patients atteints de sarcoïdose et constituent des facteurs de risque indépendants d'évolution défavorable de la COVID-19 (14, 15). Il est évident qu'il faut protéger cette population contre les conséquences défavorables de la COVID-19 par la vaccination.
Vaccinations dans la sarcoïdose
Les données sur l'efficacité de la vaccination chez les patients atteints de sarcoïdose sont limitées et contradictoires. Dans une petite étude cas-témoins incluant 48 patients atteints de sarcoïdose et 33 témoins en bonne santé, 50 % des patients atteints de sarcoïdose n'ont pas présenté de réponse anticorps adéquate à la vaccination contre la diphtérie, contre 23 % des témoins en bonne santé (16). En revanche, Tavana et collaborateurs ont réalisé une étude prospective comparant 23 patients atteints de sarcoïdose à 26 témoins en bonne santé et mesurant la réponse sérologique à la vaccination antigrippale. Ils ont constaté que la réponse sérologique à plusieurs antigènes grippaux (H1N1, H3N2 et B) était comparable dans les deux groupes (17). Toutefois, aucune des deux études n'a permis de préciser si les patients des groupes atteints de sarcoïdose recevaient des médicaments immunosuppresseurs. L'efficacité de la vaccination dans la sarcoïdose n'est donc pas clairement établie.
La principale préoccupation concernant l'efficacité de la vaccination dans la sarcoïdose est l'effet des médicaments immunosuppresseurs sur la capacité à produire une réponse immunitaire adéquate. Les glucocorticoïdes, qui constituent le traitement de première intention de la sarcoïdose, présentent un intérêt particulier. Les autres agents comprennent le méthotrexate, couramment utilisé comme alternative permettant une épargne cortisonique, et les médicaments biologiques tels que les inhibiteurs du TNF-alpha et les traitements entraînant une déplétion des lymphocytes B, qui peuvent être nécessaires en cas de maladie réfractaire (18). Afin de fournir des orientations sur les pratiques vaccinales dans la sarcoïdose, nous extrapolons les données concernant les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), car cette question a été largement étudiée dans cette maladie.
Une méta-analyse de 13 études incluant 886 patients atteints de PR a évalué les taux de séroprotection, définis par l'obtention de titres d'anticorps supérieurs à un seuil prédéfini, après la vaccination antigrippale. Les taux de séroprotection étaient similaires chez les patients atteints de PR sous glucocorticoïdes et chez les témoins en bonne santé (19). Il a été montré que d'autres agents immunosuppresseurs réduisent le taux de séroprotection. Dans une cohorte de 219 patients atteints de PR ayant reçu une vaccination antigrippale, les patients sous méthotrexate (MTX) et inhibiteurs du TNF-alpha ont présenté une réponse anticorps adéquate, bien que diminuée (20). Dans un essai contrôlé randomisé, Park et collaborateurs ont constaté que l'interruption du MTX pendant 2 semaines après la vaccination entraînait une augmentation statistiquement significative du taux de séroprotection après la vaccination antigrippale, sans augmentation notable du nombre de poussées de PR (21). Des études récentes montrent que les patients atteints de PR sous rituximab (RTX), un agent entraînant une déplétion des lymphocytes B, présentent une réponse anticorps réduite à la vaccination antigrippale (22, 23). Cependant, Van assen et collaborateurs ont constaté que les patients atteints de PR vaccinés 6 mois après avoir reçu du RTX avaient un titre d'anticorps plus élevé que ceux vaccinés avant que 6 mois se soient écoulés depuis l'administration du RTX. Cela suggère que le moment de la vaccination est un facteur important à prendre en compte chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs (23). Dans l'ensemble, les données disponibles chez les patients atteints de PR suggèrent que certains médicaments immunosuppresseurs influencent négativement le titre d'anticorps après la vaccination, tandis que d'autres pourraient ne pas avoir cet effet. Cependant, la relation entre le titre d'anticorps et la protection contre l'infection n'est pas simple, car un titre plus élevé ne signifie pas nécessairement une protection plus importante. D'autres facteurs, tels que l'activité neutralisante des anticorps produits, sont des déterminants importants de la protection.
La Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) propose plusieurs grands principes directeurs concernant la vaccination des patients atteints de maladies inflammatoires auto-immunes : (1) la vaccination devrait avoir lieu pendant les périodes où la maladie est quiescente, (2) les vaccins devraient idéalement être administrés avant l'immunosuppression prévue et (3) les vaccins non vivants peuvent être administrés en toute sécurité lorsque les patients reçoivent des glucocorticoïdes systémiques et des traitements antirhumatismaux modificateurs de la maladie (24). En matière de sécurité, la littérature disponible à ce jour suggère que la vaccination des patients atteints d'une maladie inflammatoire auto-immune par des vaccins non vivants n'a pas entraîné d'aggravation de la maladie. De plus, le groupe d'experts a constaté que ces patients ne présentaient pas une fréquence significativement plus élevée d'effets indésirables que les personnes immunocompétentes (25). Compte tenu des données limitées sur l'efficacité de la vaccination dans la sarcoïdose, Syed et collaborateurs ont extrapolé les données de vaccination des populations immunodéprimées pour proposer des recommandations générales de vaccination des patients atteints de sarcoïdose. Leur recommandation consiste essentiellement à administrer des vaccins inactivés, notamment contre le pneumocoque, la grippe et l'hépatite B, quel que soit le traitement immunosuppresseur actuel du patient. Les vaccins vivants atténués devraient être administrés avant le début de tout traitement biologique et évités si le patient a déjà commencé un tel traitement. Il convient de noter que ces recommandations ont été soutenues par la World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (26).
Défis de la vaccination contre la COVID-19 dans la sarcoïdose
Le développement d'un vaccin est un processus qui, dans des circonstances habituelles, prend généralement de 10 à 15 ans. Cependant, le 11 décembre 2020, environ 12 mois après le premier cas signalé, un vaccin contre la COVID-19 a reçu une autorisation d'utilisation d'urgence aux États-Unis de la part de la Food and Drug Administration (FDA) (27). La rapidité exceptionnelle du développement vaccinal a été rendue possible par de nombreux facteurs, notamment les connaissances sur la protéine spike issues des précédentes épidémies de coronavirus et sur son importance dans l'induction d'anticorps neutralisants, la possibilité de mener plusieurs phases d'essais cliniques en parallèle plutôt que successivement, et les progrès des technologies vaccinales à base d'acides nucléiques (6, 28). Plus de 200 vaccins potentiels contre la COVID sont actuellement en cours de développement (7).
Outre la disponibilité, les principaux défis de la vaccination contre la COVID-19 dans la sarcoïdose concernent la sécurité et l'efficacité. Les vaccins à ARNm contre la COVID-19, pour lesquels on dispose actuellement des données les plus complètes et qui sont actuellement les plus largement distribués, ont montré une efficacité exceptionnelle dans les essais de phase III (respectivement 95 et 94,1 % pour les vaccins Pfizer et Moderna) (29, 30). Les essais de phase III se poursuivront jusqu'à 2 ans afin de déterminer la durée de la séroprotection. Il faut souligner que les patients atteints de sarcoïdose et d'autres maladies auto-immunes, ainsi que ceux prenant des médicaments immunosuppresseurs, ont été exclus des essais cliniques. Il n'existe donc, à ce stade, aucune donnée publiée sur l'efficacité des vaccins à ARNm chez les patients atteints de sarcoïdose, compte tenu de la nouveauté de cette technologie vaccinale. Actuellement, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent l'administration des vaccins à ARNm contre la COVID-19 aux patients atteints de maladies auto-immunes ou prenant des médicaments immunosuppresseurs, dès lors qu'ils ne présentent pas d'autres contre-indications à la vaccination (31).
Les essais de phase III montrent un profil de sécurité favorable pour les deux vaccins à ARNm contre la COVID-19, caractérisé principalement par une douleur au site d'injection, une fatigue et des céphalées de courte durée, d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables systémiques graves étaient rares pour les deux vaccins et comprenaient principalement de la fièvre, de la fatigue, des myalgies et des arthralgies (29, 30). Il est prévu que les essais de phase III se poursuivent pendant 2 ans au total afin de continuer la surveillance des effets indésirables. La crainte d'une poussée de la maladie après la vaccination est particulièrement importante dans la sarcoïdose. Il est rassurant qu'une étude antérieure de vaccination antigrippale menée sur un petit échantillon de patients atteints de sarcoïdose n'ait observé aucune poussée de la maladie immédiatement après la vaccination, ni pendant la période de suivi de 6 mois (17). Cependant, un suivi attentif des patients atteints de sarcoïdose sera essentiel pour observer si la vaccination contre la COVID-19 peut éventuellement déclencher une poussée de la maladie.
Un autre problème de sécurité des nouveaux vaccins est un phénomène appelé aggravation de la maladie associée au vaccin (VAED), dans lequel la réponse immunitaire au vaccin peut être liée de manière causale à des conséquences plus graves après l'infection qu'en cas d'infection sans vaccination préalable. Ce phénomène a rarement été rencontré avec les vaccins ou infections virales existants, mais doit être gardé à l'esprit pour tout nouveau vaccin (7). Les données des essais de phase III des deux vaccins sont rassurantes, car les cas graves de COVID-19, définis comme une COVID-19 confirmée accompagnée d'une maladie systémique grave comprenant une insuffisance respiratoire, un choc ou d'autres formes de lésions des organes cibles, étaient rares dans les groupes expérimentaux (29, 30).
Face à ces défis, il est recommandé de suivre les recommandations actuelles des CDC et les récentes orientations de l'American College of Rheumatology (ACR) pour vacciner les patients atteints de maladies rhumatismales en l'absence de contre-indications (31, 32). En tant que principe général, la vaccination devrait être administrée avant l'immunosuppression prévue, si cela est cliniquement possible. L'adaptation du traitement immunosuppresseur visant à optimiser la réponse vaccinale ne devrait être effectuée que pendant des périodes où la maladie est bien contrôlée. Les données sur l'adaptation optimale du traitement immunosuppresseur chez les patients atteints d'une sarcoïdose active ou stable sont limitées. En outre, l'ACR recommande que, quels que soient l'activité et le degré de gravité de la maladie, sauf en cas de maladie mettant en jeu le pronostic vital, la vaccination contre la COVID-19 soit effectuée dès que possible (32). Nous proposons ici un algorithme pour orienter les cliniciens concernant la vaccination contre la COVID-19 des patients atteints de sarcoïdose (Figure 1). Actuellement, cet algorithme s'applique uniquement aux schémas vaccinaux contre la COVID-19 comportant deux doses. Il faut notamment souligner que notre algorithme actuel ne recommande pas d'adaptation du traitement anti-TNF-alpha. Cependant, des données récentes indiquent que, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin sous infliximab, la réponse anticorps au SARS-CoV-2 peut être atténuée (33). On ignore actuellement si cela s'applique aux patients atteints de sarcoïdose, et les recommandations pourront évoluer à mesure que des données deviendront disponibles. Enfin, bien que l'algorithme repose sur les recommandations de l'ACR, nous soulignons que la décision de vacciner et d'adapter temporairement les traitements immunosuppresseurs dans la sarcoïdose devrait être individualisée pour chaque patient, après des conseils appropriés et une discussion sur les risques et les bénéfices. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la sécurité et l'efficacité des différents vaccins contre la COVID-19 chez les patients atteints de sarcoïdose, avec ou sans traitement immunosuppresseur.
FIGURE 1
www.frontiersin.org
Figure 1. Algorithme de décision clinique proposé pour la vaccination dans la sarcoïdose, avec ou sans infection antérieure par la COVID-19. Les recommandations reposent sur les orientations de l'ACR pour la vaccination contre la COVID-19 chez les patients atteints de maladies rhumatismales et musculosquelettiques (32). RTX, rituximab ; TNF, facteur de nécrose tumorale. *Les recommandations actuelles ne préconisent pas d'adaptation chez les patients sous traitement anti-TNF-alpha. Cependant, des données récentes suggèrent que, chez certains patients sous infliximab, la réponse anticorps au SARS-CoV-2 peut être atténuée (33). On ignore à ce stade si cela s'applique aux patients atteints de sarcoïdose.
Possibilités
La pandémie de COVID-19 offre des possibilités uniques de mieux comprendre les nouvelles technologies vaccinales chez les patients atteints de sarcoïdose et d'autres maladies comportant un dysfonctionnement immunitaire ; outre les vaccins à ARNm, des vaccins à base d'ADN sont actuellement en cours de développement (6). Nous pouvons également améliorer notre compréhension de l'effet des agents immunosuppresseurs sur la production d'anticorps et l'efficacité vaccinale.
La COVID-19 peut également fournir des informations précieuses sur les mécanismes immunitaires impliqués dans la sarcoïdose : l'autophagie est indispensable à l'élimination des débris cellulaires bactériens, viraux et inorganiques. Des études antérieures ont constaté la formation spontanée de granulomes ressemblant à ceux de la sarcoïdose dans des modèles murins présentant des mutations knock-out impliquant l'activation de la rapamycine dans les macrophages, ce qui indique un rôle de l'autophagie dans la physiopathologie de la sarcoïdose (34). Un travail récent de Calendar et collaborateurs a identifié plusieurs mutations de gènes impliqués dans la régulation de l'autophagie dans les formes familiales de sarcoïdose (35). L'autophagie peut également jouer un rôle important dans la physiopathologie de la COVID-19. On suppose que les coronavirus exploitent l'autophagie et contournent les mécanismes de régulation pour faciliter leur entrée dans les cellules (36). L'examen microscopique du tissu pulmonaire de patients atteints de COVID-19 révèle des amas de cellules géantes multinucléées et d'autres cellules inflammatoires ressemblant à ceux observés dans la sarcoïdose (37).
Ainsi, Calendar et collaborateurs émettent l'hypothèse que le dysfonctionnement de l'autophagie chez les patients atteints de sarcoïdose réduit le transport de l'ARN viral vers les vésicules lors des infections virales. Il est possible que des variants pathogènes de ces gènes régulant l'autophagie prédisposent certains patients à des manifestations graves de la COVID-19 malgré l'absence de comorbidités (38). Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir le confirmer.
Enfin, la pandémie actuelle peut nous permettre de réduire les inégalités de santé concernant l'administration des vaccins et la disposition à se faire vacciner entre différentes populations. Par rapport au taux de décès liés à la COVID-19 chez les personnes blanches non hispaniques (taux de mortalité : 38/100 000), et après ajustement sur l'âge, le taux de mortalité rapporté à la taille de la population est 3,4 fois plus élevé chez les personnes noires (taux de mortalité : 131/100 000), 3,3 fois plus élevé dans les communautés autochtones et latino-américaines (taux de mortalité pour les deux : 125/100 000), 2,9 fois plus élevé chez les personnes originaires des îles du Pacifique (taux de mortalité : 111/100 000) et 1,3 fois plus élevé dans la population asiatique (taux de mortalité : 50/100 000) (39).
Les femmes et les minorités présentent plus fréquemment des formes graves de sarcoïdose, mais la méfiance envers la vaccination persiste. Les données confirment que les populations minoritaires se font vacciner contre la COVID-19 à un taux nettement inférieur à celui des personnes blanches, malgré une mortalité plus élevée. Cela suit les tendances vaccinales observées pour la grippe (40). Nous pouvons saisir cette occasion pour évaluer l'attitude des patients atteints de sarcoïdose concernant leur disposition à se faire vacciner. Il a été constaté que le taux de vaccination antigrippale augmente avec une éducation centrée sur le patient (41).
Il a été constaté que le taux de vaccination antigrippale augmente avec une éducation centrée sur le patient (41). Pour les patients atteints de sarcoïdose, davantage d'informations sont nécessaires sur le taux de vaccination, la disposition des patients à recevoir le vaccin et l'effet de la race, du sexe et de l'âge, afin de proposer une meilleure éducation centrée sur le patient. Ces données sont recueillies par un questionnaire en ligne destiné aux patients. Les patients sont encouragés à remplir le questionnaire à l'adresse https://redcap.research.cchmc.org/surveys/?s=TJXWAK4FCJ .
Conclusion
La sécurité et l'efficacité de la vaccination contre la COVID-19 dans la sarcoïdose restent à établir. Cependant, compte tenu de la gravité de la pandémie de COVID-19 et du risque accru de conséquences pulmonaires graves dans la sarcoïdose, nous recommandons vivement que les patients atteints de sarcoïdose se fassent vacciner contre la COVID-19. Des études antérieures ont montré que les vaccins sont efficaces et sûrs chez les patients atteints de maladies auto-immunes et chez ceux qui prennent des médicaments immunosuppresseurs. Il est important de connaître les immunosuppresseurs de chaque patient et d'informer les patients des risques et des bénéfices de l'adaptation des traitements immunosuppresseurs en préparation à la vaccination contre la COVID-19. Puisque les patients immunodéprimés ont été exclus des essais sur les vaccins contre la COVID-19, une surveillance attentive doit se poursuivre afin de confirmer l'efficacité et de déterminer le profil de sécurité chez ces patients (25, 32).
La pandémie de COVID-19 offre plusieurs possibilités, notamment celle d'améliorer nos connaissances sur les réponses immunitaires à la vaccination des patients prenant des immunosuppresseurs. De plus, la COVID-19 fournit un modèle qui nous permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires susceptibles d'être impliqués dans la sarcoïdose. Nous devons également saisir cette occasion pour améliorer les attitudes envers la vaccination en écoutant les préoccupations des patients et en présentant, à chaque interaction clinique, des données supplémentaires sur la sécurité et l'efficacité à nos patients, en particulier aux populations minoritaires.
Source : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.672028/full