Utjecaj dugotrajne upale u sarkoidozi na srčanu funkciju: povezanost perifernih manifestacija s kardiovaskularnim rizikom

 

Uvod

Sarkoidoza je kronična, sistemska upalna bolest nepoznate etiologije, karakterizirana formiranjem nehistolitičkih, epiteloidnih granuloma u zahvaćenim organima. Iako se najčešće povezuje s plućnim i limfnim promjenama, bolest je u svojoj biti multisistemska, s izraženom sklonosti zahvaćanju živčanog sustava, lokomotornog aparata, kože i srca. Osobitu kliničku i prognostičku važnost ima činjenica da kod mnogih bolesnika postoji dugotrajna, niskogradusna upalna aktivacija koja nije uvijek jasno vidljiva na radiološkim ili serološkim nalazima, ali koja može značajno pridonijeti funkcionalnom oštećenju, osobito kada se upala odvija u živčanim strukturama i mišićno-tetivnim spojevima.

Ovaj tekst se fokusira na znanstveno utemeljenu analizu međusobne povezanosti između perifernih upalnih procesa, poput small fiber neuropatije (SFN), polineuropatija, sinovitisa, tendinitisa, tenosinovitisa, poliartralgija i kožnih lezija, te njihovog potencijalnog utjecaja na kardiovaskularni sustav i srčanu funkciju.

 

Kronična imunološka aktivacija i sistemska upala

Patofiziološka jezgra sarkoidoze uključuje aktivaciju CD4+ T-limfocita, makrofaga i dendritičnih stanica, što dovodi do stvaranja granuloma i pojačane sekrecije proinflamatornih citokina – osobito tumorskog nekroznog faktora alfa (TNF-α), interleukina 2 (IL-2), interleukina 6 (IL-6), interferona-gama (IFN-γ) te monocyte chemoattractant proteina-1 (MCP-1). Kronična ekscesivna prisutnost ovih citokina rezultira sustavnom imunološkom disregulacijom i aktivacijom endotelnih stanica, s posljedičnim utjecajem na vaskularni tonus, mikrocirkulaciju i homeostatske mehanizme srčanog ritma.

Upala koja se u perifernim tkivima odvija dugo i bez egzacerbacija često se podcjenjuje u kliničkoj praksi, ali njezin je doprinos sistemskom stresu značajan. Povećana produkcija IL-6 i TNF-α dokazano korelira s endotelnom disfunkcijom, promijenjenom ekspresijom receptora za angiotenzin II, te s nastankom fibrotičnih promjena u mikrovaskularnim strukturama srca.

 

Small Fiber Neuropathy i autonomna disregulacija srca

SFN predstavlja neuropatiju malih vlakana (C i Aδ vlakna), koja može imati značajan utjecaj na kardiovaskularnu funkciju. Iako je primarno senzorna neuropatija, u velikom broju slučajeva oštećena su i vlakna koja sudjeluju u regulaciji simpatičkog i parasimpatičkog živčanog sustava. To rezultira poremećajima srčanog ritma i varijabilnosti pulsa, pojavom sinusne tahikardije, ortostatske hipotenzije, a ponekad i pseudo-anginoznim simptomima koji nisu uvjetovani koronarnom bolešću, već disfunkcijom vegetativnih petlji između srca, vaskulature i središnjih autonomnih jezgra.

Kronična disregulacija autonomnog živčanog sustava u SFN-u dodatno se pogoršava prisutnom upalom i citokinskom stimulacijom, što može dovesti do stanja trajne simpatičke dominacije. To stanje opterećuje miokard, povećava oksidativni stres i doprinosi promjenama srčane frekvencije u mirovanju i tijekom napora.

 

Polineuropatije i neuromuskularni stres

U bolesnika sa sarkoidozom često se javljaju i šire polineuropatije, koje obuhvaćaju i senzorna i motorna vlakna. Njihova prisutnost dodatno kompromitira funkcionalnu rezervu organizma, reducira fizičku aktivnost, i dovodi do mišićne dekoncicije. To sekundarno opterećuje srce jer smanjuje aerobni kapacitet, povećava periferni otpor i pridonosi hipertenzivnim odgovorima. Osim toga, oštećenje refleksnih krugova između mišića i srca može dovesti do promjene u regulaciji srčanog ritma.

 

Poliartralgije, sinovitis, tendinitis i tenosinovitis

Zglobno-tetivne manifestacije sarkoidoze uključuju širok spektar poremećaja: od poliartralgija (bol u više zglobova bez otoka), preko sinovitisa (zadebljanja i upale zglobne ovojnice), do tendinitisa i tenosinovitisa (upalnih procesa tetiva i njihovih ovojnica). Klinički se to očituje kao bol, ukočenost, smanjena pokretljivost i funkcionalno ograničenje, što dugoročno izaziva sistemski upalni odgovor.

Ove manifestacije nisu samo lokalni ortopedski problemi; one sustavno podižu koncentracije IL-6, TNF-α i reaktivnog proteina C (CRP), što predstavlja poznat rizični čimbenik za nastanak kardiovaskularnih bolesti, uključujući srčanu fibrozu, aritmije i endotelnu disfunkciju. Kumulativni efekt takvih lokaliziranih upala s vremenom može destabilizirati hemodinamsku i neurohumoralnu ravnotežu.

 

Kožne promjene kao indikator sistemske aktivnosti

Kožne manifestacije sarkoidoze, poput lupusa pernio, eritematoznih nodula ili granulomatoznih infiltrata, često koreliraju s visokom sistemskom aktivnošću bolesti. Iako su u kliničkom smislu manje opasne od plućnih ili srčanih promjena, predstavljaju važan izvor kronične citokinske stimulacije. Povezana aktivacija Langerhansovih stanica i lokalnih makrofaga može djelovati kao stalni izvor proinflamatornih medijatora koji doprinose poremećaju vaskularne reaktivnosti i povišenju sistemskog vaskularnog otpora.

 

Kardiološke manifestacije sarkoidoze: izravne i neizravne

Srčana sarkoidoza kao entitet podrazumijeva granulomatoznu infiltraciju miokarda, što može dovesti do AV blokova, ventrikularnih aritmija, zatajivanja srca i iznenadne srčane smrti. No i bez direktne infiltracije, dugotrajna sistemska upala može potaknuti fibrozu, mikrovaskularnu ishemiju i električnu nestabilnost srca. Neizravni putevi uključuju autonomnu disfunkciju (posredovanu SFN-om), sistemsku hipoksiju, povećan simpatički tonus te disbalans između oksidansa i antioksidansa.

 

Zaključak

Sustavna upala u sarkoidozi ne smije se promatrati isključivo kroz prizmu zahvaćenog organa, već kao patofiziološka platforma koja može utjecati na brojne regulatorne mehanizme, uključujući i srčanu funkciju. Bolesti živčanog sustava (SFN, polineuropatije), zglobno-tetivne upale (poliartralgije, sinovitis, tendinitis) te kožne manifestacije nisu periferna pojava, već aktivni sudionici u stvaranju citokinskog miljea koji remeti vaskularnu i srčanu homeostazu.

Potrebno je uvesti proaktivno kardiološko praćenje kod svih bolesnika sa sustavnom i dugotrajnom upalom u sklopu sarkoidoze, osobito onih s prisutnom autonomnom disfunkcijom, umorom, palpitacijama ili nespecifičnim simptomima srčane slabosti. Multidisciplinarni pristup – koji uključuje reumatologa, neurologa, kardiologa i imunologa – predstavlja ključ za pravovremeno otkrivanje i modulaciju rizika kardiovaskularnih komplikacija.

Dino-Josip Ključarić 

 

Literatura:

Birnie DH, Nery PB, Ha AC, Beanlands RS.

Cardiac sarcoidosis.

J Am Coll Cardiol. 2016;68(4):411–421.

doi:10.1016/j.jacc.2016.03.605

Kandolin R, Lehtonen J, Airaksinen J, et al.

Cardiac sarcoidosis: epidemiology, characteristics, and outcome over 25 years in Finland.

Circulation. 2015;131(7):624–632.

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011522

HRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Arrhythmias Associated With Cardiac Sarcoidosis.

Heart Rhythm. 2014;11(7):1305–1323.

doi:10.1016/j.hrthm.2014.03.043

Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH.

Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men.

Circulation. 2000;101(15):1767–1772.

doi:10.1161/01.CIR.101.15.1767

Hansson GK.

Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease.

N Engl J Med. 2005;352(16):1685–1695.

doi:10.1056/NEJMra043430

Libby P.

The changing landscape of atherosclerosis.

Nature. 2021;592(7855):524–533.

doi:10.1038/s41586-021-03392-8

Oaklander AL, Nolano M.

Scientific advances in and clinical approaches to small-fiber polyneuropathy.

JAMA Neurol. 2019;76(11):1240–1251.

doi:10.1001/jamaneurol.2019.2911

Hoitsma E, Drent M, Verstraete E, et al.

Abnormal warm and cold sensation thresholds suggestive of small-fiber neuropathy in sarcoidosis.

Clin Neurophysiol. 2004;115(5):1124–1130.

doi:10.1016/j.clinph.2003.12.012

Raj SR.

The Postural Tachycardia Syndrome (POTS): Pathophysiology, Diagnosis & Management.

Indian Pacing Electrophysiol J. 2006;6(2):84–99.

PMID: 16943959

Lower EE, Broderick JP, Brott TG, Baughman RP.

Diagnosis and management of neurological sarcoidosis.

Arch Intern Med. 1997;157(16):1864–1868.

doi:10.1001/archinte.1997.00440370064009

Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Valeyre D, Varron L, Cottin V, Iwaz J, Sève P.

Clinical presentation of sarcoidosis in a large white cohort: influence of gender, age, and cutaneous involvement.

PLoS One. 2019;14(8):e0221046.

doi:10.1371/journal.pone.0221046

Fayad F, Lioté F, Berenbaum F, Orcel P, Kahan A.

Musculoskeletal manifestations of sarcoidosis.

Ann Rheum Dis. 2000;59(10):719–724

doi:10.1136/ard.59.10.719

Mana J, Marcoval J.

Skin manifestations of sarcoidosis.

Presse Med. 2012;